结节性硬化症(TSC)
发病机制 病理学 临床影像
诊断 治疗
随访
TSC病理改变---脑
神经内科
神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质、白质、基底节和室管膜
下,常伴钙质沉积,可出现异位症及血管增生等。皮质结节数1～40个不等,
以额叶居多
脑部病损一般无恶性变
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TSC病理改变---脑
神经内科
室管膜壁附着大量异常的神经胶质结节,呈闪亮白色,质地坚硬,形成所 谓的“烛泪”征,有时可阻塞脑脊液循环通路而引起脑积水
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TSC病理改变---脑
TSC复合体可抑制mTOR的活性
1. 较差的生长条件影响细胞 信号转导
2. TSC1 和 TSC2 形成活性 复合物
3. TSC1-TSC2 复合物对 mTOR 通路产生抑制作用
4. mTOR 下游信号不被激活 5. mTOR 不能引起细胞生长，
血管新生和蛋白合成
Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R258
神经内科
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结节性硬化症(TSC)
发病机制 病理学 临床及影像
诊断 治疗
随访
TSC发病机制
神经内科
为常染色体显性遗传病，约1/3有家族史，2/3为自然突变。
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TSC发病机制
神经内科
TSC1基因突变在家族遗传中占15％ ～30％，而在散发病例中的发生率 为10％ 一20％。 TSC2突变在散发病例中的优势更显著，占60%。 总体突e首 次提出“结节 性硬化”概念
确立新的诊 断标准
确定TSC2 基因位点
确定TSC1 基因位点
Vogt提出第 一个TSC诊 断标准
明确TSC为常染色 体显性遗传性疾病
Berg报道 TSC为遗传 性疾病
确立改良 Gomez诊断 标准（TSC 大会）
1.Whittemore VH. The History of Tuberous Sclerosis Complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim, Germany: Wiley-VCH; 2010:3-9. 2.Roach ES, Sparagana SP. Diagnostic Criteria for Tuberous Sclerosis Complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim, Germany: Wiley-VCH; 2010:2125.
TSC2 (60%-70%)
TSC1
(15%-20%)
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PKD1
No Mutation Identified (10%-15%)
这部分患者症状通常较轻
TSC发病机制
神经内科
• TSC1 基因编码 hamartin （错构瘤蛋白）； • TSC2 基因编码 tuberin （马铃薯球蛋白）；
• Hamartin和tuberin能形成复合体，参与多条细胞信号转导通路， 其中就有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。
• mTOR蛋白是一种丝-苏氨酸激酶，最初是在人们筛检免疫抑制 剂雷帕霉素的靶标时发现的。mTOR过度活化会导致细胞生长 增殖失控，引起TSC发病。
mTOR活化可加速新陈代谢
1. 生长因子和营养因子刺激细 胞信号转导
2. TSC1-TSC2 复合物被抑制 3. mTOR 通路活性增加 4. mTOR 激活下游进程，如血
TSC流行病学
▪ TSC是一种罕见病:
• 美国：约25,000 到 40,000病例 • 全球：约100–200万病例 • 中国：十几万？（无确切统计）
▪ 发病率约1/6000~1/10000 ▪ 不同种族和性别均可发病，无显著差异 ▪ 男女比：2-3:1
1. Franz DN et al. Neuropediatrics. 2010;41:199-208. 2. Dixon BP et al. Nephron Exp Nephrol. 2011;118:e15-e20. 3. Dabora SL et al. Am J Hum Genet. 2001;68:64-80.
TSC基因突变导致mTOR过度活化
1. TSC1 和 TSC2 基因突变 TSC1-TSC2 复合物解离和失 活
2. TSC1-TSC2复合物失活负 调节功能缺失，mTOR活性 失去控制，
3. mTOR活性失去控制异常的 细胞生长增殖，蛋白合成和 血管新生
Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R258
管新生，蛋白质合成，细胞 生长
Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R258
结节性硬化症的诊断和治疗进展
结节性硬化症(TSC)
（一）结节性硬化症的发展与概况
（二 ）2013 TSC 诊疗指南
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2013版TSC诊断标准
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2013版TSC治疗
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TSC随访的随访与管理
揭开结节性硬化症的谜纱
面部血管纤维 瘤图片首次出 现在皮肤病图 谱中
Reckling hausen 首次描述 TSC临床 症状