2021年局部进展期胃癌围手术期治疗的现状与展望（全文）摘要在我国，每年新增的胃癌患者中，局部进展期胃癌（LAGC）占大宗。
D2根治性手术及其术后辅助化疗已取得了普遍的共识，该治疗策略明显改善了LAGC患者的预后，但是术后复发率仍然较高（50%~80%），致使远期疗效难以进一步提高。
围手术期治疗，特别是术前新辅助治疗（NAT）能否提高LAGC疗效，已受到越来越多的关注。
NAT主要定义为术前新辅助化疗或放化疗，旨在使肿瘤临床降期，提高根治手术切除率；减灭微小转移灶，并检测自体对化疗药物的敏感性等。
然而，对于LAGC患者能否从NAT中生存获益，仍存有争议并缺乏高度共识。
本文回顾与分析了LAGC患者围手术期治疗的现状，特别列举了诸多高水平临床研究的结果；同时也初步探讨了围手术期化疗联合分子靶向与免疫治疗的成效。
当我们继续实施NAT并期待更多高质量循证医学证据的同时，必须再次强调R0根治性手术才是治愈LAGC 患者最重要的手段。
本世纪初始，胃癌的治疗已从单一手术模式逐渐向以手术为主的综合治疗模式转变。
其中，局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）围手术期治疗的临床意义受到了极大的关注。
既往，在施行D2胃癌根治性手术后予以辅助性化疗已获得普遍共识。
多项大型随机对照临床研究业已证实，术后辅助化疗有助于改善患者无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）与总体生存率（overall survival，OS）[1,2,3,4]。
近20年来，对于LAGC患者开展术前新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）已愈来愈受到临床关注，但尚缺乏普遍的共识。
NAT临床获益之处可能包括：（1）使原发癌灶或转移淋巴结缩减，达到临床降期；（2）减灭隐匿转移灶，降低术后肿瘤复发率；（3）术前患者体力及其对治疗不良反应的耐受性较好，有利于完成治疗计划；（4）能客观地反映治疗方案对肿瘤的敏感性，为后续治疗提供自体药敏参考。
而存在的主要分歧则包括NAT的适应证、治疗方案选择、能否有效改善患者的长期预后等。
鉴于各项研究入组病例的临床病理分期不一，手术清扫淋巴结范围不同，治疗方案各异，由此呈现的开展NAT的疗效结果差异较大，从而产生的争议较多。
本文就NAT在LAGC综合治疗中的现状进行评述。
旨在探索NAT 的合理指征，以求进一步提高LAGC的临床疗效。
一、LAGC围手术期治疗模式针对LAGC患者的围手术期治疗，呈多元化模式，主要有三类。
1．围手术期化疗：2006年，英国学者Cunningham等[5]发表的MAGIC随机对照的三期临床研究结果显示，术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）能显著提高R0切除率、肿瘤降期率和5年OS，可视为NAT在胃癌治疗中具有里程碑意义的事件。
2011年，法国学者Ychou等[6]报告了FNCLCC/FFCD 9703临床研究，再次表明开展围手术期化疗有助于改善LAGC患者的整体疗效。
2019年，德国学者Al-Batran等[7]报告了FLOT4-AIO前瞻性随机对照二、三期临床研究结果，该研究由德国38家医院参与，共计入组LAGC或食管胃结合部癌患者716例，随机分为FLOT组（356例，多西他赛+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂+氟尿嘧啶）与ECF/ECX组（360例，表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨），旨在探讨LAGC优化的围手术期化疗方案，结果显示，FLOT方案较之ECF/ECX方案显著改善患者的预后，R0切除率分别为84%比77%；中位OS为50个月比35个月；5年OS为45%比36%。
综上均表明，对于LAGC患者，开展新辅助化疗能促使原发肿瘤临床降期，增加R0切除率，减少术后复发率；且围手术期化疗能明显改善患者的预后；因此，对LAGC患者，开展围手术期化疗已纳入欧洲胃癌诊疗指南，并在临床推荐应用[8]。
亚洲特别是包括中国、日本与韩国在内的东亚各国，是胃癌的高发地区，胃癌的发病率与死亡率均居前位。
长期以来，中、日、韩等国学者在LAGC治疗的实践中，均特别强调首次手术的规范及其对淋巴结的清扫范围，并将标准的D2胃癌根治术+术后辅助化疗作为治疗LAGC的基本策略[9,10,11]。
鉴于LAGC术后仍有相当比例患者因肿瘤复发而死亡，远期疗效固滞且难以进一步提高，故在术后辅助治疗的基础上，也开展了新辅助治疗的系列性研究。
日本学者开展新辅助化疗的重点对象是：（1）多枚淋巴结融合转移（直径≥3 cm）、胰腺上缘淋巴结转移（直径≥1 cm）或腹主动脉旁淋巴结转移（paraaortic lymph node metastasis，PANM）；（2）Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC。
JCOG 0405临床试验研究的对象是N2融合转移或PANM，计入组51例患者，接受2~4疗程CS方案[替吉奥（S-1）+顺铂（CDDP）]新辅助化疗，序贯D2胃癌根治术加腹主动脉旁淋巴结清扫（paraaortic lymph node dissection，PAND），结果显示，治疗的客观反应率（objective response rate，ORR）64.7%，R0切除率82.4%，病理学肿瘤退缩（≥1b）26例（51%），3年和5年OS分别达到59%和53%[12]。
另一项JCOG 1002研究，旨在JCOG 0405的CS方案基础上增加多西他赛（DOC），以三药联合方案（DCS）对N2融合转移或PANM 患者进行2~3个疗程的新辅助化疗，并序贯D2胃癌根治术+PAND，术后维持S-1口服化疗1年；结果显示，ORR为57.7%，3、5年RFS 分别为54.5%和47.7%，3、5年OS分别为62.7%和54.9%[13,14]。
JCOG 0405与JCOG 1002研究结果均表明，对于淋巴结广泛转移或PANM的AGC患者，进行围手术期化疗并实施D2胃癌根治附加PAND术疗效堪称满意；同时也表明，DCS三药方案，由于给药剂量相对减少，其疗效并未优于CS两药方案。
鉴于Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC生物学行为较差，易于发生腹膜转移，术后复发率高，预后严重不佳。
JCOG 0210二期研究给予49例该两型AGC患者新辅助化疗（S-1+CDDP）2个疗程后施行根治性手术，治疗方案完成率73.5%，3年OS达24.5%[15]。
在此基础上，开展的JCOG 0501是一项开放的多中心三期随机对照研究，进一步将围手术期化疗与术后辅助化疗进行比较，以期明确对于Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC，应采用何种化疗策略来辅以手术治疗更为合适。
JCOG 0501共入组全日本44家医院计316例患者，随机分成A组（158例），治疗方案为D2/D3胃癌根治术+术后辅助S-1化疗1年；B组（158例），给以SP方案新辅助化疗2个疗程，序贯D2/D3胃癌根治术+术后辅助S-1化疗1年；A组有效病例147例，与经过SP方案新辅助化疗的B组139患者术后病理结果比较后显示，≤pT1+pT2分别为21.1%比48.2%（P<0.0001）；pN0+pN1分别为40.1%比69.1%（P<0.0001）；p≤Ⅰ+Ⅱ期分别为17.6比50.3%（P<0.0001）；R0切除率分别为66.6%比80.6%（P=0.0045）；B组手术标本中肿瘤残留<1/3（Grade 2、3）达33.9%；提示新辅助化疗能促使原发与转移癌灶病理学显著降期；然而，经过4.5年术后随访，A组与B组患者的3年PFS均为47.7%，3年OS 则分别为62.4%与60.9%（HR=0.92，95% CI：0.68~1.24，P=0.28），生存率并未出现显著差异；两组术后的复发类型均以腹膜转移为主，分别为76.4%与80.2%；可见Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC是一类具有特殊生物学行为的癌肿，给以2个疗程SP方案新辅助治疗，虽然可使病理学肿瘤明显降期，但并未能转为生存获益，因此，仍推荐先施行D2根治术+术后辅助化疗的模式，并应继续探讨更为有效的新辅助治疗方案[16,17]。
由韩国学者启动的PRODIGY三期研究，针对cT2/3N+M0或cT4NxM0的LAGC患者，共入组484例，旨在比较围手术期化疗（C+S+C组，238例）与术后辅助化疗（S+C组，246例）的疗效，C+S+C组予以术前3周期DOS新辅助化疗，术后8周期S-1单药化疗；S+C组仅给予术后8周期S-1单药辅助化疗组；两组疗效显示，DOS新辅助化疗方案能显著改善LAGC患者的3年和5年的无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS），两组3年PFS分别为66.3%和60.2%，5年PFS分别为60.4%和55.6% （P=0.023）；因此，DOS方案可以作为LAGC新辅助化疗的推荐方案[18]。
RESOLVE研究是中国学者牵头开展的一项大样本随机对照三期临床研究，旨在比较A组D2根治术后使用XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）（D2+XELOX），或B组D2根治术后给予SOX（奥沙利铂+S-1）（D2+SOX）与围手术期化疗的C组（SOX+D2+SOX）的疗效和安全性。
2019年ESMO会议公布的研究结果显示，3组手术切除率分别为90.4%、92.7%和85.5%；但C组的R0切除率最高，达到92.88%；3组的30 d死亡率均为0.9%；C组的3年DFS为62.0%，较A组的54.8%明显改善（HR 0.79，95% CI：0.62~0.99，P=0.045）；术后B组3年DFS为60.3%，不劣于A组的54.8%（HR 0.85，95% CI：0.67-1.07，P=0.162）；若与术后XELOX化疗相比，术后或围术期SOX化疗并未明显增加术后并发症及死亡的风险。
因此，对cT4aN+M0或cT4bNxM0的LAGC患者，术前给予3周期SOX新辅助化疗，以及术后5周期SOX方案联合3周期S-1单药，较术后XELOX 辅助化疗，可显著提高R0切除率，并改善3年DFS[19]。
因此，CSCO 指南（2020版）将3周期SOX新辅助化疗，术后5周期SOX、续之3周期S-1单药方案推荐为LAGC患者的围手术期治疗方案[9]。
2．围手术期放化疗：2001年，由美国学者Macdonald等[20]总结的INT 0116临床研究结果表明，接受术后辅助放化疗组患者174例，RFS达30个月，单纯手术组206例RFS仅为19个月（P=0.001）；中位OS分别为36个月比27个月（P=0.005）；该研究奠定了欧美地区开展围手术期治疗LAGC的基础，提示对于LAGC患者施行根治性手术后，辅以放化疗较之单纯手术能显著改善患者的预后。