HMG-CoA还原酶抑制剂 茶碱
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第3节 时间药理学的实际应用
➢ 在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来 提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时 间治疗这个研究领域叫时间治疗学。
➢ 近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼 夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节 律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重 要的临床意义。
时最少。 ➢ 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜
间较少。
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➢ 不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间 敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的 药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更 多。
➢ 正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也 存在着时间差异性。
➢ 掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规 律，可以获得最优化的治疗方案。
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抗结核药
➢ 结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁 殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。
➢ 所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药 物,应以上午一次顿服为佳,此即“冲击疗法”。
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抗贫血药
富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8 时服用最佳,因此时的吸收率比早晨8时要高 一倍左右,且可延长疗效达3～4倍。
➢ 如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮 质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水 平。
➢ 如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制 可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。
胰岛素
➢ 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节 律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无 此节律性。
➢ 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿 病人都有昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛 素最敏感，低剂量给药可获效果。
➢ 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用 部位的过程(药动学相)。
➢ 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理 作用的过程(药效学相)。
➢ 药理作用出现后，与其他各习素相互影响， 产生临床效果的过程(药物治疗学相)。
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➢ 研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。 ➢ 研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药
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第4节 药物毒性的昼夜节律
➢ 茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼 (12～16时)最大。
➢ 毒毛旋花子素K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜 和凌晨时最大。
➢ 书中一般记载的普萘洛尔半数致死量的数值 (小鼠腹腔注射为125mg／b)，只有在11时进 行才是正确的，而偏离此时间用药，毒性都 较大。
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➢ 胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病 人来说，上午10时降血糖作用较下午强。
➢ 尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加， 因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早 晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且 其作用增强的程度较胰岛素更大。
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抗肿瘤药物
➢ 正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。 ➢ 人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0一4
[★生物医学】时间药理学 及临床合理用药
➢ 吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00 时给药镇痛作用最强。
➢ 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗 效可持续15～17h，而19：00时给药则只能 维持6～8h。
给药时间与疗效有密切关系。
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➢ 有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶 液的过程(药剂学相)。
血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血 浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效 也有可能产生昼夜节律性。
口服给药 地西泮
静脉注射给药ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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机体节律性对药物代谢的影响
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。
➢环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在 肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长， 酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持 续时间和药物动态结果相一致。
效学。 ➢ 应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能
局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量 反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度 反应关系”来讨论。
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机体节律性对药代动力学的影响
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机体节律性对药物吸收的影响
一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间 的不同而发生相应的变化。
茶碱 阿米替林
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机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响
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抗哮喘药物
➢ β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法， 有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较 高血药浓度。
➢ 茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。 根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂 量。
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糖皮质激素
➢ 在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨7～8时)一 次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比 通常的平均分为3～4次的给药方法轻得多。
泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。 ➢ 庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。
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机体节律性对反复给药时药物动态的影响
➢ 一次给药时机体节律性对药物动态产生 的影响在反复给药、血药浓度已达坪时 同样表现出来。
➢ 例：丙戊酸钠
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第2节 机体节律性对药效学的影响
➢ 机体节律性不只对药动学方面有影响，对 药物的效果、毒性也有影响
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➢ 人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低” 的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最 高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌 晨2一3时最低。
➢ 一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，23h达峰。
➢ 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改 为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用 达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化， 产生最好的降压效应。
➢此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概 与肾上腺皮质激素的节律性相关联。
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➢ 某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速 度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。
➢ 由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血 药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律 性有关。
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机体昼夜节律性对药物排泄的影响
➢ 尿的pH有昼夜节律性。 ➢ 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排
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心血管药物
硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 抗高血压药对血压昼夜节律的影响
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➢ 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等 强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比 其他时间给药的疗效约高40倍。
➢ 还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的 敏感性显著增强。
➢ 如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少 剂量，否则易出现毒性反应。