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Adenocarcinoma 2010 以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择
对细胞影响
诱导EGFR内化、下 调、降解 抑制EGFR信号转导 活性与EGFR突变有 关 激活宿主免疫反应
抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生， 从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并 可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果 可以
可以 有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况
可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如 cetuximab；但是在panitumumab没有发现
100余种在临床验证中
临床常用靶点药物
作用的主要环节
按 细胞增殖
药 细胞凋亡
物 作 信号转导通路
用
机
制
、 靶
血管生成
点 不 同
肿瘤转移、侵袭 肿瘤耐药
致病基因 其他
作用机制或靶点
代表药物
抑制CDK，cyclin活性
HMK1275
Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL PKC
G3139,Forminivirson/ ISIS 3521, SCH66336, LY317615
抗EGFR类药物
EGFR活化信号转导途径
Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174
抗EGFR单抗的作用机制
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
细胞
膜
ATP
Normal EGFR Function
ATP
TK
TK
+
Gene Transcription
人鼠嵌合型单抗（IgG1）
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部 鳞癌，NSCLC
Panitumumab 全人源型单抗（IgG2κ） 帕尼单抗
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部 鳞癌
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
特点
给药途径 结构 靶点特异性
EGFR 抑制剂的功能和药理学特点
小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉 美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等 口服给药，运输储存要求简单，生产成本低
靶向性原理
抗体：通过抗体-抗原特 异性结合
小分子化合物：理化结合，类 似配体/受体结合，通常和激 酶的ATP结合位点特异性结合
小分子靶向药物
作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化 合物
抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前
不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、 降解） 可以 有关
不能
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
EGFR 抑制剂在肺癌中的应用
NSCLC已进入驱动基因决定 治疗选择的时代
Adenocarcinoma 1999 组织病理决定化疗选择
靶向药物的分类及适应症
教授
Targeted Therapies
Panitumumab Cetuximab
Erlotinib
Bevacizumab
Sunitinib Sorafenib Sorafenib
Temsirolimus
Chemotherapy
Inhibition of programmed cell death
单抗
静脉（qW or Biw） 重组免疫球蛋白(150-180kD) EGFR特异性
小分子酪氨酸激酶抑制剂
口服（一般qd）
低分子化合物（400-600kD）
可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时 还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）
机制
与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体 与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸 化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中
(apoptosis)
Tumor cell proliferation
Tumor cell invasion metastasis
Development of tumor vasculature
(angiogenesis)
目前已知有31条细胞信号通路、432个信号 蛋白的679个磷酸化位点
1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的开始
配体受体结 合
受体二聚化
ATP结合 受体磷酸化
信号传导
Cell Proliferation
Cell Cycle Progression Angiogenesis
Antiapoptosis
TKIs：
EGFR 小分子靶向药物
TK
ATP
Nivolummab
TK
-
肿瘤细胞死亡Байду номын сангаас
目前批准上市的EGFR 抑制剂
Ras途径 EGFR，PDGFR ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab
等
raf kinase
BAY 43-9006，ISIS 5132
MAPK
R115777, BAY 43-9006
VEGF,PDGF,FGF,TGF
Bevacizumab
血管生成抑制因子
Angiostatin,Endostatin
目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨 酸激酶家族抑制剂
重要靶点：蛋白激酶
人类有 518种蛋白激酶，90 种酪氨酸激酶
在各种肿瘤中相互交织
Manning G, et al. Science 2002;298:1912–34
蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况
volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology
药物
分子特性
批准适用症
Erlotinib 厄罗替尼
可逆性TKI (quinazoline-derivative NSCLC；胰腺癌 molecule）
Gefitinib 吉非替尼
可逆性TKI (quinazoline-derivative NSCLC molecule）
Cetuximab 昔妥西单抗
基质金属蛋白酶(MMP)
Marimastat
P-gp
XR9576
MRP, LRP,GST,PKC,TopoII 等
抑制突变基因产物形成
反义寡核苷酸，SiRNA
修复、去除致病基因
同源重组、基因敲除
端粒及端粒酶、DNA 拓扑 异构酶、泛素途径调控因子
肿瘤靶向药物分类
单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、 爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高