产前血清学筛查指标、方案及意义遗传与产前诊断中心刘宁背 景•我国是出生缺陷的高发国家，出生缺陷发生率5-6%，每年新增约100-120万出生缺陷儿背 景•根据中国优生科学协会推算，中国每20分钟就有一名唐氏儿出生，目前我国唐氏综合征患者在60万以上背 景唐氏综合征ü1886年英国医生Langdon Down 首先发现，命名为Down 综合征ü1959年法国遗传学家Lejeune 证实是由于21-号染色体三体所致，又称21-三体综合征ü是最早被确定的染色体病，也是最常见的染色体病，人群发病率为1/600-1/800，随年龄增加发病率逐渐升高临床特征ü主要特征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞、或伴有其他严重的多发畸形ü特殊面容：眼距宽，鼻根低平，眼裂小，眼外侧上斜，有内眦赘皮，外耳小，舌胖ü通贯掌纹ü身材矮小，颈短，头发细软而较少，前囟闭合晚，四肢短，手指粗短，小指中节骨发育不良使小指向内弯曲，指骨短，常见，草鞋足唐氏综合征Company Logo发病机制ü生殖细胞分裂不分离是单纯型21三体发生的主要机理，大多数为母源性，占93％，其中77.5％发生在成熟分裂I 期；父源性生殖细胞不分离仅占7％。
ü父母一方为罗氏易位核型携带者ü由于基因组异常的剂量效应，多余的21号染色体破坏了基因组物质间的平衡，从而导致胎儿发育的异常，表现出多种不同的临床特征。
电话： 81852023 81883711-61106唐氏综合征唐氏综合征减数分裂I 期同源染色体不分离减数分裂II 期姐妹染色单体不分离唐氏综合征诊 断•染色体核型分析Ø标准型：47，XX(或XY)，+21，此型占全部病例的95%。
Ø易位型：约占2.5%～5%，患儿的染色体总数为46条，多为罗伯逊易位(Robertsonian translocation)，多为D/G 易位，另一种为G/G 易位，较少见Ø嵌合型：约占本症的2%～4%，患儿体内有2种或者2种以上细胞株(以2种为多见)，一株正常，另一株为21-三体细胞，临床表现的严重程度与正常细胞所占百分比有关三体型21-三体(FISH)der(21;21)核型图谱治 疗ü药物疗法：芹黄素、儿茶素、氟西汀、神经生长因子ü染色体疗法：染色体沉默ü其他方法预 后ü唐氏综合征患者的平均寿命16.2岁，50%的患者在5岁前死亡，8%的患者寿命达40岁，2.6%患者寿命超过50岁ü看护要求ü1/3的唐氏儿在21岁前需要全天帮助ü74%的唐氏儿在21岁前不能全天单独留在家里ü43%的唐氏儿在21岁前不能单独留在家里超过1小时ü要采用综合措施，包括医疗和社会服务，对患者以进行长期耐心的教育和训练预 防产前筛查与产前诊断ü产前血清学筛查ü产前超声筛查ü胎儿无创DNA检测ü介入性产前诊断唐氏综合征筛查为什么要进行唐氏综合征筛查ü疾病的偶发性ü无有效治疗措施ü预防疾病的经济因素ü1933年，发现孕妇年龄与唐氏综合征相关ü1959年，发现唐氏综合征是由于21号染色体多一条所致ü1966年，成功从羊水细胞染色体分析中发现唐氏综合征ü1970年，开始使用孕妇年龄进行唐氏综合征筛查ü1972年，发现羊水AFP浓度升高与神经管畸形相关ü1977年，基于AFP浓度筛查神经管缺陷，标志着生化指标可用于产前筛查ü1983年，基于AFP浓度降低筛查唐氏综合征ü1988年，基于AFP+ HCG+uE3三联方法筛查唐氏综合征唐氏综合征筛查ü1990年，颈项透明层（NT ）用于早孕期胎儿染色体非整倍体筛查ü1990年，妊娠相关蛋白PAPP-A 浓度降低与唐氏综合征相关，标志着产前筛查由中孕期向早孕期发展ü1990年，发现孕早期和孕中期fβ-HCG 升高都与唐氏综合征相关，特异性高于HCGü1992孕中期DS 孕妇体内Inhibin-A 浓度升高ü 1997年后，基于年龄、PAAP-A 、 fβ-HCG 、AFP 和NT 等指标的唐氏综合征筛查得到不断发展ü 2000年，综合筛查 (早孕期筛查结合中孕期筛查）ü 2004年， 新型筛查标志物的研究（DV 、TV 、PP13 ADAM12 ）ü 2011年，胎儿无创DNA 检测唐氏综合征筛查唐氏综合征产前筛查的发展历程20唐氏综合征筛查ü年龄ü血清学筛查：AFP 、HCG/ fβ-HCG 、uE3、Inh-A……ü超声指标筛查：NT 、鼻骨、三尖瓣反流、静脉导管……ü联合筛查：血清学+超声ü无创DNA检测血清学筛查原理ü大量研究证实，怀有21三体综合征、神经管缺陷、18三体综合征患儿孕妇血清中的甲胎蛋白（AFP ）、妊娠相关蛋白A （PAPP-A ）、β-绒毛膜促性腺激素 （β-HCG ）、抑制素A (InhA),整合基质素金属蛋白酶(12ADAM12)、胎盘蛋白13（PP13）、胎盘生长因子（PIGF ）等血清标记物明显异常，将这些血清标记物结合孕妇的年龄、孕周、体重、病史等重要信息，经过计算机软件的评估，最后得出孕妇怀有患儿的风险。
中孕期母血清学产前筛查通过中孕期母体血清甲胎蛋白、血清人绒毛膜促性腺激素游离β亚基 、抑制素A 和非结合雌三醇指标结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等进行综合风险评估，得出胎儿罹患唐氏综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷的风险度。
血清学标志物-甲胎蛋白üAFP 属于糖蛋白，主要由胎儿的肝脏和卵黄囊合成 分泌，并通过胎儿的泌尿系统到达母体的羊水中，最后再通过血液循环到达母体外周 血中。
üAFP 水平和母体的孕周存在较强的相关性，可随着孕周的增加而增加，在孕14~20周，线性增高，此后逐渐下降ü妊娠妇女血清中高水平的AFP 值与胎盘绒毛膜 功能密切相关，当绒毛膜功能异常或发生病变导致通透 性增高时，AFP 水平明显上升。
ü过高：开放性神经管畸形— AFP≥2.0MOM （或≥2.5MOM ） 胎盘畸形，感染，母体肿瘤，异位妊娠等ü过低：唐氏综合征，AFP≤0.5MOM ，检出率：37% 爱德华综合征血清学标志物-甲胎蛋白üHCG 是由胎盘合体滋养层细胞分泌，由 α和 β亚单位二聚体的糖蛋白组成。
孕妇血清中 HCG 主要以完整形式存在，游离 β-HCG 占总 HCG 的1%~8%。
ü母体血清中的浓度在妊娠10周时达高峰期，然后在18-20周时下降到稳定水平ü唐氏综合征胎儿的孕妇其HCG 明显高于正常胎儿的孕妇，在 18-三体综合征和13-三体综合征 患儿的孕妇血清HCG 降低ü不明原因的HCG 升高，也能与早产、胎儿水肿或囊性胎盘有关，该指标可有效反映胎盘功能及胎儿的状况。
血清学标志物-HCGü升高：唐氏综合症： ≥2.0MOMIUGR ，早产，妊高症，先兆子痫等ü过低：18、13 三体综合征 β-hCG ≦0.25MOM血清学标志物-HCG üuE3是胎儿肾上腺皮质、肝脏和胎盘共同合成的，并 且以游离的方式进入到母体和胎儿的血液循环中ü母 体血清中uE3在7~9周时开始升 高，并且随孕周增加而增加，可有效反映胎儿及胎盘功能情况。
ü在唐氏综合征、18- 三体综 合征、13- 三体综合征胎儿母体血中游离雌三醇比 正常孕妇低 30%~35%，可能与胎儿生长迟 缓有关。
血清学标志物-uE3ü降低：唐氏综合征、18三体综合征、结构畸形（无脑儿）、宫内生长发育迟缓、SLOS 综合征（致死性多 发先天畸形综合征）ü升高：尚无明确临床意义血清学标志物-游离雌三醇ü抑制素A（Inh-A ）是卵巢或胎盘分泌，在妊娠早期，卵巢黄体是抑制素A 的主要来源；妊娠中晚期，由胎盘分泌大量抑制素Aü抑制素A 在怀孕后开始上升，于8-10周时达到峰值，然后下降到15周，在15-25周水平比较稳定，(受孕周影响小)然后又上升直到分娩。
ü 唐氏综合征妊娠者母体血清中抑制素 Ａ 的水平明显 升高，相当于正常妊娠者的２倍左右血清学标志物-抑制素Aü 升高：唐氏综合征、18-三体综合征妊娠期高血压疾病、子痫前期、胎 儿生长受限、 流产或死胎等ü 降低：尚未发现孕中期低水平抑制素 Ａ 与不良妊 娠结局相关。
血清学标志物-Inh-A 产前筛查方案早孕期唐氏筛查（在8-13+6周采血）ü PAPP-A+β-HCG ü 结合NT 检出率更高中孕期筛查：15~20+6周ü二联：AFP+f β-HCG 或AFP+HCGü三联： AFP+f β-HCG +uE3或AFP+HCG +uE3或AFP +f β-HCG +Inh-Aü四联： AFP+f β-HCG +uE3+Inh-A 或AFP+HCG +uE3+Inh-A 早中孕期联合筛查产前筛查方案ü二联筛查方案：对唐氏综合征的检出率≥60％，假阳性率<8％；对18-三体综合征的检出率≥80％，假阳性率<5％；对ONTD 的检出率≥85％，假阳性率<5％。
ü三联筛查方案：对唐氏综合征的检出率≥70%，假阳性率<5％；对18-三体综合征的检出率≥85％，假阳性率<5％；对ONTD 的检出率≥85％，假阳性率<5％。
ü四联筛查方案：对唐氏综合征的检出率≥80%，假阳性率<5％；对18．三体综合征的检出率≥85％，假阳性率<5％；对0NTD 的检出率≥85％，假阳性率<5％。
产前筛查方案中华人民共和国卫生行业标准 WS 322.1- 2010《胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准》产前筛查•筛查不等于诊断•SCREENING≠DIAGNOSIS•对表型正常的人群进行产前筛查。
唐氏血清学筛查39产前筛查•筛查出较高可能孕育异常胎儿的高风险人群。
唐氏血清学筛查40产前筛查•高风险人群最后通过诊断性措施，如绒毛、羊水或脐带血穿刺等方法确诊异常胎儿。
唐氏血清学筛查。