的 Ｄ Ａ作为 甲基化底 物 ， Ｎ 如果模 板 Ｄ Ａ链 相应 的序 Ｎ
过转 录后 组 氨 酸 修 饰 的 Ｄ Ａ 包 装 的 染 色 质 变 化 。 Ｎ Ｄ Ａ甲基化是最早 发现 的一 种表观遗 传修饰 ， Ｎ 可能 存
在于所有高等生物中 ， 它并不改 变基 因的碱基 序列 ， 而
是通过改变基 因的表 达影响细胞 的功 能 ， 与基 因沉默 、
・
２・
生 物学 教学 ２１ 年（ ５ 第６ ００ 第３ 卷）
Ｄ Ａ 甲基 化 的 影 响 因素 及 对 基 因表 达 的 调 控 Ｎ
邢晋神 （ 东 临 师 学 生 科 学院 ２ ０ ） 山省 沂 范 院命 学 ７ ０ ６５
摘 要 Ｄ Ａ甲基化是一种由 Ｄ Ａ甲基转移酶介 导的主要表观遗传修饰方式 ， Ｎ Ｎ 是调节基因组功能的重要途径本 文重点综 述 了 影响 Ｄ Ａ甲基化 的主要因素以及 Ｄ Ａ甲基化与基 因表达调控的关系。 Ｎ Ｎ ’ 关键词 Ｄ Ａ甲基化 Ｎ 表观遗传 基因表达
Ｄ Ａ甲基化是指在 Ｄ Ａ甲基化转移酶的作用下 ， Ｎ Ｎ 发生在 Ｃ Ｇ二核苷酸上胞 嘧啶 ５碳原子 的替代 以及通 ｐ
指导下使处于半 甲基 化 的 Ｄ Ａ双链分 子上 与 甲基 胞 Ｎ
嘧啶相对应的胞 嘧啶甲基化 。Ｄ ｍ ｌ ｘ染 色体的失 ｎ ｔ在 活等过程 中发挥着重要作 用。Ｄ ｍ ｌ ｎ ｔ 优先 以半 甲基化
列被 甲基化 ， Ｄ ｍ ｌ 则 ｎ ｔ 在新合 成的 Ｄ Ａ链 中引入甲基 Ｎ 基 团， 由此维持 甲基 化模式 。维 持型 甲基转 移酶 常常
与 Ｎ Ｄ Ａ内切酶 活性相耦 联 ， ３种类 型 ：Ｉ 有 Ｉ 类酶 活性
ｘ染色 体失活 、 因组 印记 、 Ｎ ｉ 基 Ｒ Ａ 以及肿瘤 等生物 事
嘧啶 ５位碳上共价结合 了一个 甲基 ； 原核生物中 Ｃ Ａ Ｃ／
Ｔ Ｇ和 Ｇ Ｔ Ｇ Ａ Ｃ也 常 被 甲基 化 。大量 的研究 表 明 ， Ｎ Ｄ Ａ 甲基化在真核生物基 因表达调控及染色体 的构建 中起
重要作用。
２ 影响 Ｄ Ａ甲基化的因素 Ｎ
２ １ Ｄ Ａ 甲基 转 移 酶 ． Ｎ 基 因 Ｄ Ａ 甲基 化 由 Ｄ Ａ Ｃ Ｎ Ｎ ５
组蛋 白 Ｈ Ｋ ３ ９甲基 化 和 乙酰化 状态 ， 现正常 牛胚胎 发
ＨＫ ３ ９甲基 化重 编程和 Ｄ Ａ甲基化是平行 发生的。而 Ｎ
胞嘧啶 甲基 转 移 酶 （ Ｎ ｅ ｙｒｎｆ ａ ，Ｄ ｍ ） Ｄ Ａ ｍ ｔ ｌａｓ ｒ ｅ ｎ ｔ 催 ｈ ｔ ｅｓ 化 ， ｎ ｔ Ｓ一腺苷 甲硫氨酸 （ ａ ｅｏｙ ｅ ｉ ｉ ， Ｄｍ 以 Ｓ— ｄｎｓ ｍ ｔ ｏ ｎ ｌ ｈｎｅ
发生 甲基 化的位 点被 甲基化 ； 者指 Ｄ Ａ发 生甲基 化 后 Ｎ
达调控等 多种生 物 学过 程 中起 着重 要 作用 。组 蛋 白
的位点未 甲基 化 。Ｄ Ａ 甲基化 能关 闭某 些基 因的 活 Ｎ 性， 去甲基化则诱导 了基 因重新活化和表达。
Ｄ Ａ甲基 化主要存 在 ５一甲基胞 嘧啶、 ６一甲基 Ｎ Ｎ
中基因表达的相对稳定 、 适时的调节 ， 在胚胎发育 中起
是研究最 为广泛 的表观 遗传修 饰。正 常情 况下 ， 人类
基因组“ 垃圾 ” 序列的 Ｃ Ｇ二核 苷酸相对稀少 ， ｐ 并且 总 是处于甲基 化状态 。与之相 反 ， 人类基 因组 中大小 为
１０—１０ ｐ左 右且 富含 Ｃ Ｇ二核苷 酸 的 Ｃ Ｇ岛则 ０ ０ ０ｂ ｐ ｐ 总是处于未 甲基 化状 态 ， 并且 与 ５ ％ 的人类 基 因组 编 ６
件密切相关 ， 它们 的共 同作用机制是调节基因的表达。
１ Ｄ Ａ甲基化和修饰方式 Ｎ 哺乳动物 Ｄ Ａ Ｃ Ｇ二 核苷 酸 中胞 嘧啶 的 甲基 化 Ｎ ｐ
包括内切酶和甲基化酶两种 成分 ， Ｉ 而 类和 Ｉ 类都是 Ｉ Ｉ
双功能酶 ， 既能 将半 甲基化 Ｄ Ａ 甲基化 ， 能降解外 Ｎ 又 源无 甲基化 Ｄ Ａ ｎ ｔａ Ｄ ｍ ３ Ｎ 。Ｄ ｍ３ 和 ｎ ｔｂ主要 在胚胎 发育 的 早 期 和 基 因组 Ｄ Ａ 甲基 化 模 式 的 建 立 中起 作 Ｎ 用 Ｊ 。甲基化形式 的遗 传和 改变 分别 通 过 Ｄ ｍ ｌ以 ｎｔ 及 Ｄ ｍ３ ｎ ｔａ和 Ｄ ｍ３ 进 行 ， ｎ ｔｂ 两类 酶保证 了在生命过程
在克隆牛的植 入前胚胎 中，ＢＫ Ｉ ９的过高 甲基化往往伴 － 随着 Ｄ Ａ的过 高 甲基化 。 因此 ， 哺乳 动 物 的胚胎 Ｎ 在 中 ，Ｎ Ｄ Ａ的 甲基化 和组蛋 白甲基化存在一定的联系。 ２ ３ 饮食等 因素 近 年来研究 发现 ， ． 营养物 质、 化学 物质和物理因子等可 以通过改变表观基因组从而 改变 基因的表达和诱发肿瘤等疾病的发生 。在雌性小 鼠营 养物质中添加一些 甲基供体物质 ， 如叶酸 、 维生素 Ｂ２ 、
基化所产生 的基 因沉默。Ｔｍ ｒ 【 在 脉胞 菌 的研 ａ ａｕ等 ４ Ｊ
究 中发现 ， 在破坏编码组蛋 白 Ｈ ３尾部 的第 ９位赖氨酸 （ ３ ９ 甲基转移 酶 的基 因 ＤＭ 一５时 ， ＨＫ） Ｉ 组蛋 白 Ｉ ９ － ＢＫ 不能发生 甲基 化 ， 导致基 因组 胞 嘧啶 甲基 化 的丢 失。 由此 ， 他们 认 为 Ｄ Ａ 甲基 化依 赖 于 组 蛋 白甲 基化 。 Ｎ Ｓｎｏ 等 【Ｊ ａｔ ｓ ５检测了克隆牛植入前胚胎和正 常牛胚 胎中
重要作用。 ２ ２ 组蛋 白甲基化 ． 组蛋 白甲基化是指发生在 Ｈ ３和 Ｈ ４组蛋 白 Ｎ端精氨酸或者赖氨酸残基上的 甲基化 ， 由
不同特异性 的组蛋 白甲基转移酶介导催化 。在基 因表
码基因相关 』 。在正常人 的基因组 Ｄ Ａ 中， Ｎ 约有 ３～
６ ％的胞 嘧啶 是 甲基 化 的 Ｊ Ｎ 。Ｄ Ａ异 常 甲基 化 分 为 Ｄ Ａ高甲基化 和 Ｄ Ａ低 甲基化。前者指 Ｄ Ａ不应 该 Ｎ Ｎ Ｎ
Ｉ － ｔ ３氨基尾段上 的 Ｋ ４和 Ｉ （ ９是其 中的两个 甲基化 常发 位点。Ｈ Ｋ ３ ９的 甲基化 与 Ｄ Ａ的 甲基化在基因的沉默 Ｎ
机制中具有协 同作用 ， Ｈ Ｋ 而 ３ ４的甲基化拮抗 Ｄ Ａ 甲 Ｎ
腺嘌呤和 ７一甲基 鸟 嘌呤三种修饰方 式。在真核 生物
中， ５一甲基胞 嘧啶主要发生在 Ｃ Ｇ和 Ｃ Ｘ Ｇ中 ， ｐ ｐｐ 即胞