本文采用三次脱色 二次水相结晶 合理利用活 性炭 精制率达到 89% 质量符合 BP98 和 USP24 版 标准 而且不用无水乙醇结晶 成本大幅下降
万方数据
２ 中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４，３５（１）
庚英（ 4） 粗品收率可达 82% 1 的精制收率因成品质量不一而相差较大 文献[1]
收稿日期：２００３－０６－３０ 作者简介： 陈天豪（ １ ９ ６ ９ ） 男 Ｔｅｌ： ０２３－８９０８９５０５ Ｅ－ｍａｉｌ： ｃｈｅｎｆｕ＿ｋｅｊｉ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
总工程师
从事药物合成研究
采用两次脱色一次无水乙醇重结晶 精制率 95% 含 量 熔点指标能达到药典标准 但外观和溶液色泽不 完全合格 工业上采用两次溶解脱色 滤液浓缩后在 无水乙醇中两次重结晶的方法生产 质量合格 但精 制率只有 84% 文献[3]中树脂法脱色工艺尚处于探索 阶段 目前工业化应用程度不高
ABSTRACT: An improved process of simultaneous esterification and acylation using L-alanine, oxalic acid, diethyl oxalate and ethanol in one pot to prepare the key intermediate of vitamin B6 ethyl N-ethoxyoxalyl-L-alaninate was described. Vitamin B6 was obtained in 54% overall yield based on the alanine.
诸多的维生素 B6（1）合成路线中 唑法合成工艺 是目前工业生产的首选方法
文献[1]采用丙氨酸先与盐酸成盐 再与草酸 95％ 乙醇在同一反应器中与苯共沸脱水 同步酯化 生成盐酸丙氨酸乙酯和草酸二乙酯 然后加无水碳酸钠 脱 HCl 游离成丙氨酸乙酯 再补加过量的草酸二乙 酯进行草酰化生成 N- 乙氧草酰丙氨酸乙酯（2） 文献[2] 采用 Ｌ－ 丙氨酸与工业盐酸成盐 蒸干盐酸所含的水分 后与乙醇在苯存在下脱水酯化生成 L- 丙氨酸乙酯盐酸 盐 再加无水碳酸钠游离成 L- 丙氨酸乙酯 以上工艺 及文献[1]中的三氯氧磷法制备4-甲基-5-乙氧基 唑（3） 具有独特的先进性 投产后取得很大的经济效益 但尚 存在一些不足之处
中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４，３５（１） １
Key Words: Vitamin B6; synthesis
万方数据
维生素B6的合成工艺改进
作者： 作者单位： 刊名：
英文刊名： 年，卷(期)： 被引用次数：
陈天豪， 李仁宝， 杨成 陈天豪,杨成(重庆市晨富科技有限公司,重庆,400039)， 李仁宝(中国科学院上海生化细胞所,上海,200031)
3.周后元;方资婷;叶鼎彝 维生素B6(口恶)唑法合成新工艺 1994(09)
引证文献(1条)
1.英智威.段梅莉.冀亚飞 盐酸吡哆醇的合成[期刊论文]-中国医药工业杂志 2009(2)
本文链接：/Periodical_zgyygy200401001.aspx
[3] 范云鸽 史作清 路延龄． 维生素 B6 树脂法脱色初探[J]． 应用化学 2000 17 4 456-458.
Improved synthesis of vitamin B6
CHEN Tian-Hao1, LI Ren-Bao2, YANG Wei1
(1. Chongqing Chenfu Science and Technology Co. Ltd., Chongqing 400039; 2.Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institute for Life Science, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031)
合成药物与中间体
维生素 Ｂ６ 的合成工艺改进
陈天豪 １ 李仁宝 ２ 杨 威 １
１．重庆市晨富科技有限公司 重庆 ４０００３９ ２．中国科学院上海生化细胞所 上海 ２０００３１ 摘要：用 Ｌ－ 丙氨酸与草酸 乙醇同步进行酯化和酰化制得 Ｎ－ 乙氧草酰 －Ｌ－ 丙氨酸乙酯 再经环合 脱羧制得 ４－ 甲基 －５－ 乙氧基 唑 最后与 ２－ 异丙基 －４，７－ 二氢 －１，３－ 二 庚英经 Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ 反应制得维生素 Ｂ６ 总收率 ５４ 此法成本低 适于工业化生产 关键词：维生素 Ｂ６ 合成 中图分类号：Ｒ９７７．２ ２ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００１－８２５５（２００４）０１－０００１－０２
2h 进行芳构化反应 反应毕减压回收稀乙醇至物料呈
糊状 用 3mol/L HCl 约 350ml 调至 pH 1~1.5 升 温至 78~80 水解 1h 减压浓缩至物料基本蒸干 残
余物加 95% 乙醇 200ml 溶解后继续减压脱水至
干 再加入 95% 乙醇 100ml 室温放置过夜析晶
过滤 洗涤 干燥后得棕黄色鳞片状结晶 1 粗品
把上批回收的 4 投入反应瓶中 并补量至 1500ml
升温蒸除低沸物 至 150 后冷却 于 130 加入 3
100g 再升温至 150 并保温 15h 进行加成反应
反应毕减压回收过量的 4 至 130 /0.09MPa 无馏出液 剩余的粘稠物溶于乙醇 250ml 冷至 30 后加入
0.1%HCl 750ml 25 保温 15h 后升至 60 保温
环合和加成工艺 本文沿用文献[1]路线 但鉴于 文献[1]中草酰物和 唑酯的提纯制备都需要高真空蒸 馏 设备要求高 工业化难度大 本文改用浓缩方法 只蒸除其中的溶剂后即进行下步反应 同时减少了环合 剂 POCl3 和三乙胺用量 得到满意的结果(图 1)
按文献[1]操作制得 1 粗品 收率仅 78% 考虑到 Diels-Alder 加成时 2- 正丙基 -4,7- 二氢 -1,3- 二 庚英的 空间位阻和反应活性 改用 2- 异丙基 -4,7- 二氢 -1,3- 二
成熟 设备相对固定不易着手 本文工艺如投产成功 将有较
大效益 本刊欢迎此类来稿
参考文献
[1] 周后元 方资婷 叶鼎彝． 维生素 B6 唑法合成新工艺 [J]． 中国医药工业杂志 1994 25 9 385-389.
[2] 陈天豪 胡延维． （Ｓ）－（＋）－２－氨基丙醇合成工艺改进［Ｊ］． 中 国医药工业杂志 2001 32 7 322.
实验部分
N- 乙氧草酰 -L- 丙氨酸乙酯 2 将 L- 丙氨酸 60g 0.664mol 工业草酸 100g 0.79mol 和 95% 乙醇 300ml 依次加入 三颈瓶中 升温至 80~83 回流至完全溶解 加入草 酸二乙酯 120g 和苯 140ml 加热进行精馏脱 水酯化 直至塔顶分水器无水分出 料液中水分小于 0.1% 为止 回收苯 乙醇等溶剂至内温 135 为止 冷至 60 依次加入苯 160ml 和水 100ml 于 55~60 搅拌 2min 静置后分除水层 内含未反应 的草酸和丙氨酸 有机层常压回收苯 再减压回收过 量的草酸二乙酯 供下批套用 至 150 /0.098MPa 止 得棕红色油状透明液体 2 １４４ｇ，９６％ 文献[1] 8 8 .1 % 含量 9 6 % U V 法 4- 甲基 -5- 乙氧基 唑 3 于三颈瓶中依次加入甲苯 700ml 2 213g 0.94mol 三氯氧磷 150g 0.98mol 和三乙胺 500ml 于 80~85 搅拌反应 10h 冷至 50 逐渐加水 400ml 并控温于 50~55 搅拌 15min 静 置后分层 水层用甲苯 400ml 提取后 加液碱 调至 pH 12 蒸馏回收三乙胺 合并有机层和甲苯提 取液 用水 200ml 2 洗涤 减压蒸馏回收甲 苯 至 140 /0.08MPa 无甲苯馏出为止 冷却 得 棕褐色液体 18 5g 加入 2 0% 液碱 27 0m l 搅拌 30min 复测 pH 在 12 以上 减压蒸馏乙醇和水 约 180ml 物料呈糊状后冷至 30 用 5mol/L 盐 酸溶液调至 pH 2.0~2.5 升温至 65~70 脱羧 直至 无 CO2 气体产生为止 用液碱调至 pH8 水蒸汽蒸 馏 收集 95~100 馏出液 分除水层 油层先常压 蒸除低沸物 再减压蒸馏 收集 50~70 /0.098MPa 馏份 得无色澄清液体 3 （９２ｇ， ７６．５％） （文献[1] 81%） 含量 99.5% GC 法 维生素 B6 1
晶 转至蒸馏水 400ml 中 加入活性炭 8g 于 80 保
温 30min 进行第三次脱色 过滤 滤液浓缩后冷却析
晶 过滤 滤饼用少量 95% 乙醇洗涤 烘干后得白色
粒状 1 纯品 88.7g 精制率 89% 产品质量符合 BP98 和 USP24 版标准
编者按 对重大产品的工艺改进有相当难度 因工艺已
本文采用价格更低 由生物酶转化工艺生产的 L丙氨酸 与草酸在乙醇中生成 L- 丙氨酸草酸盐 然 后加苯进行共沸脱水 同时发生乙酯化和草酰化 一 步生成 2
新工艺不需先用盐酸成盐 也就免去无水碳酸钠 作为去酸剂 生产过程中酯化时无盐酸与设备相接触 减少了腐蚀和设备投入 为提高收率 本文加入过量草 酸二乙酯 以确保草酰化反应完全
134g 82
含量 9 8 . 5 % G C 法
精制 取粗品 100g 前一批的一 二次结晶母
液 第三次脱色用的回收活性炭 蒸馏水 100ml 于
80 溶解脱色 30min 过滤 滤液再加入活性炭 8g 于
80 保温 30min 进行第二次脱色 过滤后浓缩至物料 表面有结晶析出 冷却析晶 过滤得类白色颗粒状结
中国医药工业杂志 CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS 2004,35(1) 1次