❖ 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
安全、有效、质量可控
有效 药理学
Benefit / Risk
质量可控
安全 毒理学
药物毒理学的研究领域
发现和识别药 物 “潜在危害
（potential hazard）”的
“证据
(evident)”
毒性研究
毒理机制
毒理学资料
安全性评价（safety evaluation）和管理法 规（regulation）及措
❖ Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International （AAALAC ， ）
C. 遵循《药品研究监督管理办法》贯彻执行GLP
GAP: Good Agriculture Practices GLP: Good Laboratory Practices GCP: Good Clinical Practices GMP: Good Manufacture Practices GSP: Good Supply Practices GUP : Good Using Practices
突 变 性
畸 性
癌 性
赖 性
etic &
Repeat dose
ASA toxdiecviteylomental
PCAmutageni
3、药物非临床安全性评价的要求
❖ 试验管理应遵循GLP ❖ 发现毒性反应 ❖ 找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量
水平（NOAEL） ❖ 确定毒性靶器官 ❖ 搞清毒性是否可逆 ❖ 确定安全范围
施的制订。
管理和控制
探讨作用原 理，为解毒 和安全使用 提供“理论
基础”
系统的毒 性研究， 明确安全 性范围。
药物毒理学研究关注的问题
❖ 毒性? ❖ 毒性反应的性质与靶器官? ❖ 药理作用的延伸? ❖ NOAEL (No Obvious Adverse Effect level)? ❖ 毒性是否不可逆或不可控? ❖ 毒性反应是否可预测? ❖ 有无种属间的差异？ ❖ 有无个体间的差异(基因多态性)?
4、药物非临床安全性评价的程序
❖ 申请I期临床试验 ❖ 单次给药毒性试验 ：一般用两种动物、两种给药途径。
不强求精确的LD50，重视毒性反应。 ❖ 重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期 ❖ 安全性药理试验：核心组合 ❖ 致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验 ❖ 生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物 ❖ 致癌试验：短期试验 ❖ 其他毒性试验
（/cmsweb/webportal） 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。
➢ 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 ➢ 化学药品注册分类及申报资料要求 ➢ 生物制品注册分类及申报资料要求
B、遵循新药临床前毒理学研究指导原则
a. 我国CFDA的各种技术指导原则
❖ 申请II期临床试验 ❖ 重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期
的3-4倍 ❖ 安全性药理试验：扩展试验 ❖ 生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏
感期、围产期毒性试验） ❖ 致癌试验：动物终生试验 ❖ 其他安全性评价。
5、如何做好药物非临床安全性评价
A、紧扣《药品注册管理办法》 (2007年10月1日起施行) ：
dependency
特殊毒性 c（ar三cin致og）enicity
Topical
toxicity
局部毒性
皮肤刺激、 肌肉刺激、 血管刺激、 眼刺激、直 肠刺激、阴 道刺激等
刺过 激敏 性性
Single dose toxicity
全身毒性 免疫毒性
致致 致 依
急 性 毒
长 期 毒
免 疫 源
制 剂 毒
c. 国际间药品主要监管、认证机构的相关指南及要求
❖ FDA: Food and Drug Administration of USA ( /cder/guidance )
❖ EMEA： European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (www.emea.eu.int)
（/）
✓ 中药、天然药物 ✓ 化学药品 ✓ 生物技术药物（治疗用或预防用，重组多肽或蛋白、
单克隆抗体、DNA疫苗、基因治疗、体细胞等）
b. ICH 的相关指南:
❖ ICH (International Conference on Harmonisation of