肖增平等 老年痴呆的发病机制及治疗的研究进展 第 1期
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合物之后产生的抗体能够识别 Aβ斑 ,使 Aβ沉淀分散 。在老 年痴呆病人中注射 Aβ42疫苗之后产生的抗体对发病结构具有 很高的选择性 。然而 ,因为有 6%的病人出现自身免疫性脑膜 炎 ,临床实验不得不终止 ,必须重新考虑 Aβ肽类疫苗的特异 性 ,因为小神经胶质非特异性激活之后如何使 Aβ聚集物减少 还是一个没有解决的问题 〔19〕。 日本新开发出一种针对老年痴呆的 DNA 疫苗 ,这种疫苗 还处于动物试验阶段 ,有望减轻现有疫苗疗法的副作用 。新疫 苗的作用机制是 ,注入肌肉后 ,它所含有的 DNA 指导肌肉细胞 合成 β淀粉样蛋白 ,而机体免疫反应又会促使针对 β淀粉样蛋 白的抗体生成 。抗体进入大脑 ,攻击 β淀粉样蛋白 ,使之减少 , 起到治疗作用 。传统疫苗疗法一般是直接注射 β淀粉样蛋白 , 与此相比 ,新方法生成抗体所需更长时间 ,疗效相对缓和 ,但疗 效更为持久 〔20〕。
它由膜内淀粉样前体蛋白 ( amyloid p recursor p rotein, APP)的异 常水解和错误的折叠所致 。APP含有 770个氨基酸残基 ,有两 条水解途径 :第一条是先由 α2分泌酶在 687位点水解 ,再由 γ2 分泌酶在 711 /713 位 点 水解 , 该 途 径 不 会 产 生 淀 粉 样 肽 (β2 amyloid pep tide, Aβ) ;第二条是先由 β2分泌酶在 671位点水解 , 再由 γ2分 泌 酶 在 711 /713 位 点 水 解 , 该 途 径 产 生 Aβ40 和 Aβ42。其中 Aβ40是主要形式 ,而 Aβ42则是致病形式 ,能导致 APP沉淀 ,形成老年斑〔3〕。已有的证据充分表明 Aβ在老年痴 呆的发病过程中起到至关重要的起始及枢纽作用 。
3 老年痴呆的研究前景
311 免 疫 治 疗 Schenk 等〔18〕在 带 有 人 APP 突 变 基 因 的
V717F转基因小鼠模型中 ,每月 1 次接种 Aβ42, 11 个月后发 现 ,能够阻止 Aβ斑和营养不良性神经炎的形成 ,在已经形成 Aβ斑的小鼠中 ,发现 Aβ斑部分消退 ,这为老年痴呆的免疫治 疗提供了理论依据 。实验证明老年痴呆病人注射 Aβ42前体聚
21113 作用于胆碱受体的药物 通常 AChE抑制剂只适用于
轻中度的老年痴呆患者 ,因为其疗效依赖于胆碱能神经元的完 整程度 。随 着 病 情 的 发 展 能 释 放 ACh 的 神 经 元 越 来 越 少 , AChE抑制剂的疗效也逐渐降低 。而在整个过程当中 ,突触后 膜毒覃碱型受体 (M 受体 )数目变化不大 ,因此直接的 M 2受体 激动剂的应用范围更加广泛 。近年来药理学和分子生物学的 研究表明 ,M 2受体有 5种亚型 ,具有 M1激动作用或 M2、M4拮 抗作用的药物 ,目前似乎是作用于 M 2受体潜在的抗痴呆药物 中最有前途的化合物类型 〔10〕。 米拉美林和占诺美林是目前最常用的 M1 受体激动剂 ,对 老年痴呆患者的认知功能和动作行为有明显的改善 。
21112 乙酰胆碱酯酶抑制剂 应用乙酰胆碱酯酶 ( acetylcho2
line esterase, AChE)抑制剂能阻止突触间隙内 ACh神经递质的 降解速度 ,从而相应提高 ACh递质的水平与作用时间 。AChE 抑制剂是唯一得到充分证实的能够改善老年痴呆病人症状的 药物 。在正常人的大脑中 ACh主要由 AChE来水解 ,但是随着 老年痴呆的发展 ,丁酰胆碱酯酶 ( butyrylcholinesterase, BuChE) 在大脑某些区域发挥着越来越重要的作用〔8〕。因此我们认为 如果同时抑制 AChE和 BuChE就一定能改善老年痴呆病人的 症状 。利凡斯的明 、多奈哌齐和加兰他敏是广泛应用于老年痴 呆的 AChE抑制剂 ,加兰他敏和多奈哌齐是 AChE选择性抑制 剂 ,而利凡斯的明能同时抑制 AChE和 BuChE。最近发现加兰 他敏具有 双 重 作 用 , 它 不 仅 能 抑 制 AChE, 同 时 还 可 能 作 为 N 2ACh受体的一个配基 ,能增加 ACh诱导的烟碱通路的开放 , 从而促进 N 2ACh的神经传递〔9〕。
111 微管相关蛋白 tau异常学说 tau蛋白具有合成和稳定神
经元细胞的作用 ,老年痴呆病人中 tau蛋白总量显著增加 ,且增 加的 tau蛋白以异常过度磷酸化形式为主 。研究表明 ,若 tau 蛋白被异常磷酸化则极易形成双螺旋纤维丝 ,进而形成神经纤 维缠结 ,导致老年痴呆〔2〕。
112 Aβ毒性学说 老年痴呆总的来说是一种淀粉样变性病 ,
113 基因突变学说 21 号染色体上 APP基因突变 , 14 号染
色体上的早老素 1基因和 1 号染色体上早老素 2 基因突变导 致了 50% ～80%的家族性老年痴呆 ,占所有老年痴呆病人的 3% ～5%。其他可能导致老年痴呆的基因位点存在于 9, 10, 12 和 19 号染色体上〔3〕。另外 , 载脂蛋白酶 E ( apolipop rotein E, ApoE)等位基因是老年痴呆另一个非常重要的遗传危害因子 , 等位基因 ε4增加或 ε2减少都会增加患老年痴呆的危险〔4〕。
21111 ACh前体及促释放剂 胆碱和卵磷脂是合成 ACh的
前体 ,可增加 ACh的合成和释放 ,但临床实验结果并不理想 ,这 是因为老年痴呆病人中胆碱乙酰酶活性降低 。丙戊茶碱和乙 酰左旋肉毒碱是两种 ACh促生剂 ,二者均可使动物脑内 ACh 水平升高 。有报道脑室注射乙酰左旋肉毒碱 3 w可使新生鼠 脑中 ACh活性增强 、胆碱受体表达增多〔6〕;另有报道 ,口服乙 酰左旋肉毒碱 6个月可使老年大鼠脑中 ACh释放增多 ,而这是 通过改善受体功能引起的〔7〕。乙酰左旋肉毒碱现已广泛用于 老年痴呆的治疗 。
1 山东大学威海国际生物技术研发中心 作者简介 :肖增平 (19812) ,男 ,在读硕士 ,主要从事生化药学的研究 。
2 老年痴呆的治疗现状
211 胆碱能药 有研究表明 ,老年痴呆与多种中枢神经递质
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中国老年学杂志 2008年 1月第 28卷
如乙酰胆碱 ( acetylcholine, ACh) 、52羟色胺 、多巴胺 、兴奋性氨 基酸等的 异 常 有 关 , 其 中 胆 碱 能 神 经 系 统 功 能 缺 陷 尤 为 突 出〔5〕。老年痴呆病人脑组织中胆碱能标志物降低 ,研究发现是 胆碱乙酰酶活性降低 , ACh合成减少 ,因此目前老年痴呆的治 疗中应用最多的是胆碱能药物 。
216 胰岛素 胰岛素不仅是降糖激素 ,而且是一种神经细胞
生长因子 ,是各种细胞的存活因子 ,糖尿病患者中老年痴呆的 发病率明显高于正常老年人 ,临床上已有许多关于糖尿病患者 存在学习记忆减退和认知功能障碍的报道 。动物实验也证实 了这一点 , STZ诱导的糖尿病大鼠模型 ,空间辨别能力降低 ,具 有明显的学习记忆功能障碍〔16〕。美国的研究人员发现 ,吸入 胰岛素能 增 强 一 些 痴 呆 患 者 的 记 忆 力 , 但 这 只 适 用 于 那 些 ApoE4 基因没有出现变异的人群 〔17 〕。 此外 ,非甾体抗炎药如吲哚美辛 、替尼达普以及雌激素等 都开始用于老年痴呆的治疗 ,但其疗效及作用机制还不明确 。
65岁以上老人中明显痴呆者约占 2% ～5% ,而 85岁以上 的老人中几乎一半患有不同程度的老年痴呆〔1〕。因此抗痴呆 药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视 。近年 来随着对老年人神经生理 、生化 、药理等方面研究的不断深入 , 相关药物的开发和新的治疗方法不断取得进展 。
1 老年痴呆的发病机制 老年痴呆是一种多病机异质性疾病 ,具有特征性神经病理 和神经化学改变 ,起病常在老年前期 ,但老年期的发病率更高 。 老年痴呆病因及发病机制迄今尚不明确 ,可能有多因素参与 , 如遗传 、环境 、老龄 、代谢 、头部外伤史 、雌激素缺乏等 。目前较 为认可的有以下 3种发病机制 。
312 神经干细胞移植治疗 神经干细胞是一种具有自我复制
能力和多分化潜能的细胞 ,它处于原始的未分化状态 ,通过对 称和未对称的分裂 ,最终分化为神经元 、星型胶质和少突胶质 。 移植的神经干细胞在动物体内适宜条件下可分化为神经元 ,并 形成有功能的突触 。因此 ,神经干细胞移植就成为防治老年痴 呆的一个选择方案 。和以往的治疗方法不同 ,神经干细胞移植 不是对抗神经病变的生理过程 ,而是通过潜在的自我修复功能 使受损的组织重新得以恢复 。实验表明 ,在移植了神经干细胞 的神经退行性疾病动物模型中 ,神经干细胞大量分泌神经营养 因子使神经元得 到 保 护 并 引 起 神 经 再 生 效 应 〔21〕, 这 一 结 果 为 神经退行性疾病的治疗带来新的希望 。
肖增平等 老年痴呆的发病机制及治疗的研究进展 第 1期
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老年痴呆的发病机制及治疗的研究进展
肖增平 吉爱国 1 (山东大学药学院 ,山东 济南 250012)
〔关键词 〕 老年痴呆 ;发病机制 ;药物治疗 〔中图分类号 〕 R74911 〔文献标识码 〕 A 〔文章编号 〕 100529202( 2008) 0120095203
理量释放时 ,美金刚胺会减少谷氨酸的神经毒性作用 ;当谷氨 酸释放过少时 ,美金刚胺可以改善记忆过程所需谷氨酸的传 递 。美金刚胺比多奈哌齐疗效更好 ,且更有耐受性 ,说明美金 刚胺对中度和重型老年痴呆患者是一种很好的新药 ,同时美金 刚胺能和 AChE抑制剂同时使用〔12〕。
213 分泌酶抑制剂 老年பைடு நூலகம்呆显著的病理特征为在大脑某些
212 谷氨酸受体调控剂 在老年痴呆患者的大脑中 ,皮质皮
层的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化 。据报道 ,这些锥体 细胞以谷氨酸为兴奋递质 。这些神经元受损 ,功能丧失时会导 致老年痴呆 ;但若功能过强 ,则会产生兴奋性毒性 ,引起神经元 死亡 ,造成多种神经退化性疾病〔11〕。因此 ,调控退化的谷氨酸 神经元的突触活性有望治疗老年痴呆 。直接活化突触后受体 将有利于谷氨酸的传递 ,其部分激动剂具有这样的优点 ,即当 内源性谷氨酸低于正常水平时起激动剂作用 ,而当谷氨酸释放 过量时起拮抗剂作用 ,因此 ,部分激动剂会对兴奋毒性情况产 生神经保护作用 。已有报道的药物如美金刚胺 ,当谷氨酸以病