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药物非临床安全性评价的目的
? 1.提供药物安全性的实验数据，支持I期临床 研究。
? 2.确定临床实验的安全性起始剂量，以及可接 受的安全剂量范围。
? 3.通过广泛检测，发现任何潜在和未知的毒性。 ? 4.在药物开发中获得最大的利益/风险性比率。
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药物非临床安全性评价的局限性
? 1.人与动物的种属差异，反应的敏感性不同， 甚至有质的差异→假阳性、假阴性；如，沙利 度胺。
70年代至世 纪末 60年代到世 纪末
四咪 唑(TMS)驱虫药 氨基糖苷 类抗生素（抗感染）
迟发性脑病 耳聋
2004
关节炎镇痛药“万络”
心肌梗塞和心 脏猝死
受害地区 欧、美、 亚 欧、美 各国 各国 各国 欧、美 美国 欧、美、加 法国 美国 欧、美、日 英、美、澳 日本 美国 美国 各国 各国 各国
药物GLP认证检查主要内容
? 组织机构和人员 ? 实验设施与管理 ? 仪器设备和实验材料 ? 标准操作规程 ? 研究工作的实施 ? 资料档案 ? 其它(实验技术现场考核、计算机系统 ) ? 申请试验项目
GLP实验室申请的资料审查内容
一、机构概要
?机构发展概况 ?组织机构框架图 ?实验设施平面图 二、组织机构的设置与职责 三、机构人员构成情况、人员基本情况以及参加
培训情况
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GLP实验室申请的资料审查内容（续）
四、机构主要人员情况
?机构负责人 ?质量保证部门负责人 ?专题负责人 ?动物饲养管理负责人 ?组织病理学检查部门负责人 ?资料保管负责人 ?供试品管理负责人 ?其他负责人
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GLP实验室申请的资料审查内容（续）
五、动物饲养区域及动物试验区域情况
?动物设施面积和动物收容能力情况 ?各动物饲养区的平面图 ?动物饲养区人流、动物流、物品流、污物流、空气
– 指在人临床实验之前的毒理学实验研究，即 按照规定的毒理学程序和方法评价药物对机 体产生的有害反应，并外推到通常条件下应 用药物对人体和人群的健康是否安全。
– 研究内容：评价药物的毒性反应
? 判断剂量和时间与毒性的关系：最小中毒量、最 小致死量、毒性反应的起始和持续时间
? 确定药物毒性的靶器官、中毒机制、毒性反应的 性质与可逆性、毒性剂量与安全范围
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GLP实验流程 ? 制定实验方案。
– 由项目负责人根据药物特点、药物安全性实验 指导原则和 GLP实施规定制定
? 将实验方案递呈质量保证部门审查，同时 检查以往的SOP是否适应于该项实验。
? 实验进行中各业务部门实验工作记录、执 行实验方案和SOP实施情况。
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GLP实验流程（续）
? 总结报告：收集实验记录、对资料和数据 进行处理，计算统计学及生物学意义；归 纳药物毒性的主பைடு நூலகம்靶器官，及临床上可能 出现的毒性反应。
? 经济合作与发展组织 OECD ——化学制品如工业 化学品、人用药品、兽用药品、化妆品、食品 添加剂及农药等
? 中国SFDA ——药品
实施GLP的目的
? GLP 已成为国际上药物安全性试验研究共同遵 循的规范
? 世界各国的 GLP 虽然各有特点，但是基本原则 是一致的
1. 提高药品非临床研究的质量 2. 确保试验数据的真实性、完整性和可靠性 3. 最大限度地避免人为因素产生的错误和误差，尽可能在试验早期
发现并修正 4. 保证临床用药安全
GLP的基本精神
GLP的基本精神在于：“怎样减少人为的误差， 以得到可信性高的实验数据”。
实验条件 实验系统 实验人员 实验操作 实验资料
标准化 规范化
降低系统误差 避免偶然误差 杜绝过失误差
实验数据 和结果的
质量
药物GLP认证试验项目
? 单次和多次给药毒性试验(啮齿类) ? 单次和多次给药毒性试验(非啮齿类) ? 生殖毒性试验(I段、 II段、III段) ? 遗传毒性试验(Ames、微核、染色体畸变、小鼠淋巴瘤试验) ? 致癌试验 ? 局部毒性试验 ? 免疫原性试验 ? 安全性药理 ? 依赖性试验 ? 毒代动力学试验
? 资料存档：将实验方案、各个环节的原始 记录、各种标本及总结报告保存于档案部 门。
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软件要求
? 1.建立完善的组织管理体系 ? 2.高素质的工作人员队伍 ? 3.对各项工作必须采用的标准操作规程
（SOP） ? 4.对实验的全过程要求详细的进行记录 ? 5.对数据管理与统计分析要求 ? 6.组织严密的实验全过程的监督、检查和
受害人数 死亡儿童 >585人 >100 人 死亡 >10000 人 死亡 >2082 人 约1/3用药者 万人失明， 1人死亡 358人中毒， 107人死亡 死亡 500 人，肾 病2000 人以上 死亡 110 人，中毒 270 人 >1000 人 >10000人，死亡 5000人 死亡 3500 人 中毒>7856人，死亡率 5% >300 人 >2257 万人
急性毒性
长期毒性
特殊毒性 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
第2节 药物安全性评价GLP实验室
? 非临床安全性研究质量管理规范（good laboratory practice for nonclinical laboratory studies, GLP）
审查
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硬件要求
? 1.对实验环境中各种设施的构造、宽广度、 配置等有严格要求
? 2.对实验数据的收集、测定或分析等使用 的仪器设备以及控制设备内环境有严格要 求
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GLP的基本内容和要求
(一). 研究课题的组织与管理 (二). 对实验设施和仪器设备的规定与要求 (三). 标准操作程序(SOP)的制定和执行 (四). 实验设计方案(Protocol)及其主要内容 (五). 研究资料的收集、整理和报告
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（一）研究课题的组织和管理
1． 业务／行政主管及其职责
? 任命,指定和更换课题组长 ? 确保质量保证单位履行职能 ? 提供人力，物力，财力等方面的保证 ? 确认各种错误或过失得以纠正 ? 对研究人员和质保单位之间的争议作出裁决
流等流向图 ?环境条件 ?饲料、饮水、垫料等动物用品的来源与检测 ?功能实验室、化学及生物污染特殊区域的环境控制
状况 ?清洁剂、消毒剂、杀虫剂使用情况 ?实验动物的来源、质量合格证明和检疫情况
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资料审查的内容（续）
六、仪器、仪表、量具、衡器等 七、机构主要仪器设备 八、 SOP（制订、修改及废弃） 九、计算机系统运行和管理情况 十、药物安全性评价研究实施情况
第17章 药物安全性评价和 GLP实验室
张晓君 广州中医药 大学药学院
药理学教研室 zhangxj@
20-21世纪重大药害事件简表
年份 1889~1950 1900~1949
药物（用途） 甘汞（ 驱虫、牙粉、通便） 蛋白 银（抗炎、消毒）
毒性反 应 汞中毒 银质沉着症
1930~1960
? 实验机构应有足够的动物房间或其他试验系统区域， 以分别隔离那些用已知有生物危害的试验系统、受试 物、对照物或参照物，包括易挥发物质、气溶胶、放 射活性材料以及感染性（传染性）微生物。
? 隔离的房间或区域应有诊断、处理和控制试验系统／ 动物疾病的装置。应有效地隔离有疾病、疑有疾病、 或疾病携带的试验系统／动物的房间或区域。
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1.实验设施（续)
? 实验设施应有和排放污染的水、土壤或其它材料的能力。 如存养动物,则应有收集和处理所有动物废物和排泄物的能 力，或者具有安全消毒的装置。
? 实验设施应按实验设计方案要求，具备调控环境条件如温 度、温度、光线等能力。
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? GLP法规的颁布
– 1999年10月，SDA颁布了《药物非临床研究质 量管理规范（试行）》。
– 2003年6月， SFDA局长2号令《药物非临床研 究质量管理规范》
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GLP的适用范围
? 各国的GLP 适用的范围不尽相同
? 美国 FDA——色素和食品添加剂、饲料添加剂、 人用药品、兽用药品、生物制品、人用医疗器 具、电子产品等
? 审校正式实验报告，确保报告中对研究方法SOP的描 述准确无误，实验结果确实是原始资料整理分析的 结果
? 拟写和签署附在正式报告的质量保证声明
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（二）实验设施和仪器设备的规定要求
1.实验设施
? 实验机构具备足够的实验动物房间或者其他试验系统 区域，以使（1）不同种属的动物或试验系统分别饲 育（2）不同的课题分离饲育（3）Quarantine动物（4） 建立常规或特别的动物饲育系统。
肾损害、溶血 神经 毒性、 脑炎、失明 白内障、阳痿、脱 发 海豹样畸形儿
1960 1963~1972 1933~1972
异丙 肾上腺素气 雾剂 （平喘） 氯碘喹啉（治 肠炎） 已烯雌酚（治先兆流 产）
严重心律失常、心衰 骨髓病变、失明 阴道腺癌（女）
1968~1979
普拉洛 尔（抗心律失常）
角膜、心包、腹膜 损害
我国>100万人耳 聋 >6万人
药物非临床安全性评价产生的背景
? 国际经济合作与发展组织（OECD）
– 提出了新化学物上市前的最低限度的安全性评 价项目
– 制定了一系列的毒性实验准则 – 凡按此实验准则进行的毒理学实验，成员国间
相互承认和接受