一次性使用输液器DEHP溶出试验
研究及其安全性评价
天津哈娜好医材有限公司王娟季强
内容摘要：本文介绍了我公司输液器在乙醇溶液作用下溶出DEHP增塑剂的量，并对DEHP增塑剂溶出量进行分析与安全性评价。
Abstract: This paper introduces our company infusion leaching amount of DEHP in the ethanol solution under the action of and the dissolved DEHP analysis and safety evaluation.
关键词：DEHP增塑剂，迁移，溶出，输液器
Keywords:DEHP Plasticizer,Remove，Dissolving out，infusion set Wangjuan Jiqiang Tianjin Hanaco Medical co.,ltd
1引言
近几年从PVC材料输液器中溶出DEHP增塑剂，已成热门话题，查阅药品说明书（涵盖心血管系统、肿瘤系统、抗微生物系统、抗寄生虫系统、麻醉系统、神经系统、消化系统、抗变态反应系统和脂肪乳类用药），就目前而言仅硝酸甘油、尼莫地平和紫杉醇注射液说明书规定：不能用于含DEHP的PVC材料制成的输液器外，其它药物均未在各自的说明书中注明。
另外，文献显示DEHP是以直接口服或静脉注射进行动物试验并长期观察得出的结果而类推于人类，此类试验国内早在70年代就已有之，并有文字记载，但是至今也未发现含DEHP的PVC材料制成的输液（血）器产品在临床使用方面对人体造成直接或间接伤害的报道，目前，DEHP对人体的潜在伤害仍有争议，DEHP是疑似动物致癌物，而非人类致癌物。
2 试验目的
目前国内生产和使用的输液器大多以聚氯乙烯（PVC）材料为主。
邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯[Di-(2-ethyl hexyl )phthalate DEHP]或称作邻苯二甲酸二辛酯（Dioctylphthalate DOP）作为PVC材料的增塑剂被广泛应用于一次性输液器中，为了了解和掌握我公司输液器迁移DEHP的情况，以评估其安全性，实施本试验。
3 试验依据
依据GB 14232.1-2004中“A.4.10 醇溶出物（DEHP）测定”和GB∕T 14233.1-2008中“检验液制备”的规定，采用紫外分光法对PVC输液器中的DEHP迁移量进行测定。
4 仪器、试剂及试验材料
4.1 仪器
a) 紫外-分光光度计（日本岛津UV-2401 PC）
b) 电子天平（北京BS200S-WEI）
c) 恒温水浴箱（天津市中环实验电炉有限公司）
d) 蠕动泵（成都佳颖RDB 302）
4.2 试剂及试验材料
a) DEHP标准品：工业纯，遵化市第二塑料制品厂。
b) 乙醇：优级纯，天津市立元化工有限公司。
c) 一次性使用输液器：天津哈娜好医材有限公司。
5 方法与结果
5.1 测定波长的选择
取少量DEHP标准品，用乙醇溶解并稀释，用紫外分光光度计在190-300nm 波长范围内测定其吸收光谱，发现在275nm波长下有最大吸收峰，如图1所示。
故选择275nm作为本试验测定波长。
图1 DEHP标准品紫外吸收光谱图
5.2 标准液的制备与分析
浸提溶剂：配制密度为0.9375的乙醇-水混合液。
溶液1：在乙醇中溶解1gDEHP标准品，用乙醇稀释至100mL。
溶液2：用乙醇稀释10mL的溶液1至100mL。
标准液A-E
a) 溶液A：取1mL溶液2放入100mL容量瓶中，用浸提溶剂稀释至100mL （DEHP含量：1mg·100mL-1）。
b) 溶液B：取2mL溶液2放入100mL容量瓶中，用浸提溶剂稀释至100mL （DEHP含量：2mg·100mL-1）。
c) 溶液C：取5mL溶液2放入100mL容量瓶中，用浸提溶剂稀释至100mL （DEHP含量：5mg·100mL-1）。
d) 溶液D：取10mL溶液2放入100mL容量瓶中，用浸提溶剂稀释至100mL （DEHP含量：10mg·100mL-1）。
e) 溶液E：取20mL溶液2放入100mL容量瓶中，用浸提溶剂稀释至100mL （DEHP含量：20mg·100mL-1）。
以浓度为1mg·100mL-1、2mg·100mL-1、5mg·100mL-1、10mg·100mL-1、20mg·100mL-1的系列溶液，作为DEHP标准液。
在275nm波长下测定标准液的最大吸收度，用浸提溶液作空白对照，作吸光度-DEHP浓度曲线。
测得吸光度结果见表1。
标准液溶液A 溶液B 溶液C 溶液D 溶液E DEHP含量/mg·100mL-1 1 2 5 10 20
y=0.0348x-0.0061，r=0.9979。
吸光度-DEHP 浓度曲线如图2所示，表明DEHP 浓度在1mg·100mL -1-20mg·100mL -1范围内与吸光度线性关系良好。
05101520
25
0.0
0.20.40.60.8
1.0吸光度
DEHP浓度/mg·100mL
-1
图2 吸光度对DEHP 浓度曲线图
5.3 样品液的制备与分析
取3套一次性使用精密过滤输液器串联与玻璃烧瓶连成一循环系统，输液器与蠕动泵上的硅胶管相连，将玻璃烧瓶加入250mL 浸提溶剂，放置在（40±1）℃恒温水浴箱中，以15滴/min （临床最慢输液速度一般为：20滴/min.）的速度进行循环。
5.5h 后取出循环液，放至室温（约25℃）作为供试液，通过吸光度
-DEHP 浓度曲线计算相应的DEHP 溶出量，结果计入表2。
表2 供试液DEHP 的吸光度及溶出量分析
5.4.1 准确度的考察（回收率试验）
依据《中华人民共和国药典 2010版 二部》附录ⅩⅨ A 药品质量标准分析方法验证指导原则。
分别取1mL 、3mL 、5mL 溶液D （10mg·100mL -1的DEHP 溶液）装入10mL 量瓶中，再分别加入样品液9mL 、7mL 、5mL 定容至10mL ，每种配置液做3份。
在275mn 波长下测定其最大吸光度，测得结果如表3。
5.4.2 精密度的考察（重复性试验）
依据《中华人民共和国药典 2010年版 二部》附录ⅩⅨ A 药品质量标准分析方法验证指导原则。
用溶液2和浸提溶剂重复配制浓度为1mg·100mL -1、2mg·100mL -1、5mg·100mL -1、10mg·100mL -1、20mg·100mL -1的DEHP 标准溶液，在275nm 波长处连续测定不同浓度DEHP 的吸光度（n=5），计算各项的RSD （应不大于2.0%）。
表4为重复性试验结果。
表4 重复性试验结果
5.5 循环时间对DEHP 迁移量的考察
按照5.3中样品液的制备方法，相同条件下制备1h 、2h …8h 的样品液，测定其DEHP 溶出量，见表5。
其值约在8.1950 mg·100mL -1-8.63mg·100mL -1范围内波动，说明在一段时间后，DEHP 的迁移量处于动态平衡状态。
5.6 结果
根据5.3中的测定显示，5.5hr.后DEHP 迁移量为8.2270 mg·100mL -1。
由于循环液用量为250mL ，溶出的DEHP 为三套输液器的量，所以每套输液器的DEHP 溶出量约为：
mg 856.63
100250
2270.8=⨯⨯ 6 安全性评价
根据美国FDA 规定；DEHP 增塑剂的NOAEL （未观察到损害作用剂量）值为：3.7 mg/kg/day ，而我公司生产的输液器DEHP 增塑剂迁移量为：6.856mg/套 [输
液器（仅含管路和滴斗）重约：26g/套]，若按成人平均体重50kg /人计算的话，一个成人一天（8hr.）使用一套输液器，其摄入DEHP增塑剂的量为6.856mg/50kg/day，换算后的DEHP增塑剂的NOAEL值约为：0.137 mg/kg/day，比FDA规定的NOAEL允许值低约：11.67倍；若按婴儿体重3.5kg计算（参照GB/T16886.1-2011附录A第A.2.1“人类”中“体质量”）的话，一个婴儿一天（8hr.）一套输液器，其DEHP增塑剂摄入量为6.856mg/3.5kg/day,换算后的DEHP 的NOAEL值约为：1.959mg/kg/day,低于FDA规定值约：1.89倍。
另外，我们的试验条件为：40±1℃条件下，并在乙醇溶液中浸泡8hr.，为强化条件试验，再有，实际临床一般药物性质较温和，DEHP增塑剂溶出的量更低，人体摄入量更少，远未达到致毒性临界值，故此，表明我公司生产含DEHP增塑剂的PVC材料输液器在临床一般常规用药方面是安全可靠的，适用于婴儿和成人。