不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择 合成两类。
对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选择的生成 一种对映体；非对映异构体选择性合成指手性底物在 生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映 异构体。
例如潜手性烯烃和手性烯烃的环氧化反应：
由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合 形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中 心以便在反应位点上诱导不对称性。通常不对称性是 在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的， 这些官能团包括羰基、烯胺、烯醇、亚胺或碳-碳不饱 和双键。
第三节 利用前手性原料制备手性药物
一、不对称合成的定义和发展
（一）不对称合成
Morrison和Mosher的将不对称合成定义为“一个反应， 底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地 生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说 不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为 手性单元，并产生不等量的立体异构产物。”
在不对称催化合成中，手性配体有两方面的作用， 一是加速反应，二是手性识别和对映体控制。
在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属 的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性， 这种现象被称为配体促进的催化。换句话说，当过渡 金属配合物催化活性远远高于过渡金属本身时，才能 看到反应的高度立体选择性。
在催化不对称合成反应中，手性配体能区别潜手
性底物的立体特征，也就是说，对于潜手性底物的对 映位面或非对映位面，手性催化剂具有区别能力，并 以不同的速率反应形成不同的非对映异构体过渡态， 产物的对映体选择性由两个非对映异构过渡态自由能 的差别程度所决定。对映体过量超过80% 的不对称合 成反应具有应用价值，对映体过量超过80%，两个过 渡态的自由能需相差至少8.37kJ/mol对映体过量达到 99%，自由能需相差12.56kJ/mol。
3.手性配体的来源及其与过渡金属的络合
不对称合成中使用的大量手性配体主要来自手性 库中的天然原料，典型的例子是酒石酸及其酯类和 金鸡纳生物碱，酒石酸在非均相镍催化的不对称氢 化和均相钛催化的不对称环氧化等反应中充当手性 配体，金鸡纳生物碱作为手性配体用于非均相钯催 化的不对称氢化和均相锇催化的烯烃的不对称二羟 基化。金鸡纳生物碱本身作为不对称催化剂，用于 一系列碱催化反应中。大部分手性二瞵配体是以相 对便宜的天然化合物原料合成的。
二、常见的不对称合成反应及其在手 性药物合成中的应用
1.羰基化合物的α-烷基化合催化烷基化加成反应
2.醇醛缩合
（1）底物控制 （2）试剂控制 （3）双不对称反应
（2）氧化加成(oxidative addition)和还原消除 （reductive elimination）
（3）迁移插入(insertion)和移出(extrusion)
上述反应过程中遵循16/18电子规则， 16/18电子规则 的内容是：过渡金属催化的过程，也就是不同16和18 电子配合物形成的过程。某一金属的共价电子数由它 在周期表中的位置决定，与其氧化态无关。
不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且 要达到高度的非对映选择性。因此，一个成功的不对 称合成反应的标准是：
（1）具有高的对映体过量；
（2）手性试剂易于制备并能循环使用
（3）可以制备R和S两种构型的目标产物；
（4）最好是催化型的合成反应。
（二）不对称合成的发展
20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对 称合成研究的主流。60年代后期发现了均相催化剂三 苯膦氯化铑（Rh(PPh3)3Cl）,1971年，Kagan和Dang发 明了含有手性二膦DIOP的不对称催化氢化催化剂， DIOP-Rh(I)配合物催化α-（酰胺）丙烯酸及其酯的不 对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映 体过量高达80%，由此带来了不对称催化领域的突破 性进展。30年来，许多研究结果表明含有手性取代基 的二膦类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有 效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯 烃异构化、氢氰化和双烯加成等几十种反应中取得成 功，其中DIOP、BINAP等手性二膦配体催化某些反应， 立体选择性达到或接近100%。
对映体选择性由形成非对映异构过渡态的第一步
所决定。由于难于直接观察过渡态，因此过渡态的结 构和稳定性只能通过反应物、中间体和产物推测。
例如Hammond推测法，认为过渡态的结构与反应中能 量和反应活性与它最接近的物质相似，在一个放热反 应中，最稳定的过渡态与催化剂-反应物配合物的非对 映异构体相似，这个反应被称为反应物控制型反应； 在吸热反应中，最稳定的过渡态与催化剂-产物配合物 的非对映异构体相似，这个反应被称为产物控制型反 应。例如由手性铑配合物催化的不对称氢化反应是一 个放热反应，意味着立体选择性形成的产物来自于催 化剂-反应物配合物的非对映异构体。
简言之，过渡金属配合物具有如下特征：
（1）一种过渡金属可具有多个氧化态和偶合数目；
（2）过渡金属以特定方式与配体络合，生成的过渡 金属具有立体选择性或区域选择性；
（3）能活化小分子，如CO、H2、HCN等； （4）以形成δ和π键的形式稳定许多活性中间体，如H、 R、Ar作用
手性二齿瞵与Ru、Rh、Pd等过渡金属络合， 形成大小不等的环状结构，这些配合物的共同特 征是四个苯环分别处于两个垂直的平面。
手性二瞵BINAP是一个非常有效的配体，它的独 特之处在于络合环构象的变化不会引起瞵原子上的四 个基团手性的改变，而其它的1,4-二瞵，如DIOP，七 元络合环的柔性结构变化幅度较大，可导致手性的消 失。
水溶性手性膦配体的过渡金属配合物解决了均相催化 剂不易复原与回收的问题。向手性膦配体结构中引入 磺酸盐、羧酸盐或四烷基铵盐等强极性官能团，形成 水溶性膦配体。
（三）过渡金属催化的基本原理 1.过渡金属配合物催化的基本步骤 （1）配体解离（dissociation）或整合(coordination)