治疗恶性血液病的靶向药物临床研究进展施亚斌　宋绪梅　朱雪红　赵玉国　寇　磊　刘　涛　何景生 作者单位:221131　江苏省徐州矿务集团第一医院血液肿瘤科通讯作者:施亚斌,电子信箱:JS DTSY B@ 最近几年,新型靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效,实践已表明了靶向治疗理论的正确性与可行性,把血液肿瘤的治疗推向了一个前所未有的新阶段。

这里我们想就靶向治疗在白血病和淋巴瘤治疗中的研究进展作一简要综述。

一、慢性粒细胞白血病的靶向治疗药物应用进展[1]11慢性粒细胞白血病(C ML )的靶向治疗药物有:伊马替尼(STI 571)、高三尖杉酯碱、尼基转移酶抑制剂、低甲基化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、新型酪氨酸激酶抑制剂AMN107等。

21伊马替尼(STI 571)治疗C ML 的原理:C ML 是一种起源于骨髓内异常多能干细胞的骨髓增生性疾病,以持续表达BCR /ABL 融合基因为特征。

这段融合基因的翻译产物P 210蛋白具有增高的蛋白酪氨酸激酶活性,可以激活一系列下游信号传导通路。

因而伊马替尼成为C ML 治疗的明确靶向。

伊马替尼可竞争性结合ABL 酪氨酸激酶催化部位的ATP 结合位点,使该激酶不能与ATP 结合,从而失去催化活性。

伊马替尼的临床应用使几乎所有慢性期的患者达到完全血液学缓解(CHR )和其中90%的早期患者达到完全细胞遗传学缓解(CCR )。

31高三尖杉酯碱是一种从常青植物中提取的植物碱。

在临床上用于治疗急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征等疾病,疗效显著。

有报道,a -干扰素治疗失败的患者用该药治疗后,CHR 达67%,遗传学缓解(C MR )达33%。

由于体外实验证实高三尖杉酯碱与a -干扰素或阿糖胞苷联合应用具有协同作用,因而其可分别与二药联合用于早期C ML 的治疗。

将高三尖杉酯碱、a -干扰素和阿糖胞苷联合应用于早期的C ML 患者,46%病人获得了主要细胞遗传学缓解(MCR )。

临床前研究表明,高三尖杉酯碱具有抗伊马替尼耐药细胞的活性。

在伊马替尼耐药细胞中,高三尖杉酯碱与联合应用具有协同和增效作用,能降低BCR /ABL 蛋白的表达水平。

41新型酪氨酸激酶抑制剂AMN107,即为将的伊马替尼的N 甲基哌嗪簇这一环状结构进行替代的产物。

研究证实,AMN107抑制BCR /ABL 的活性为伊马替尼的10～30倍。

突变基因的细胞转染实验和动物模型均证实,这一药物可以抑制大多数BCR /ABL 的伊马替尼耐药突变。

二、难治性急性髓性白血病靶向治疗药物进展[2～6]11急性早幼粒细胞白血病(AP L )靶向治疗药物进展:(1)急性早幼粒细胞白血病(AP L )靶向治疗药物有全反式维甲酸(AT RA )和砷剂。

(2)ATRA 治疗AP L 用法为:AT RA40mg/d,分次口服,60天。

1991年全国全反式维甲酸治疗AP L 经验交流会报告显示单用ATRA 治疗AP L 完全缓解(CR )率为85.3%。

(3)AT RA 治疗AP L 不良反应有:不同程度的白细胞增高,有不同程度的口唇干燥、口角皲裂、全身疼、头疼、腹胀、恶心,维甲酸综合征,无肝功能、肾功能、心脏不良反应。

21其他难治性急性髓性白血病靶向治疗药物进展:(1)其他难治性急性髓性白血病靶向治疗药物:治疗AML 最重要的是C D33单克隆抗体。

(2)C D33单克隆抗体治疗恶性血液发病机制及应用:造血细胞在发育分化过程中细胞表面抗原有所变化,有的具有系列特异性。

目前已开发出多种抗免疫表型的单克隆抗体,用于治疗恶性血液病,其中有5种单抗获美国F DA 批准用于临床,在AML 治疗中最重要的是CD33。

AML 、正常粒系和单核系均高表达CD33(25%),AML 细胞表面也有表达,正常HSC 和非造血组织不表达。

单抗HUM195是重组人源化未结合抗CD33,I gG 经静脉注射进入体内后可以迅速与靶细胞结合,介导抗体依赖的细胞毒作用。

实验证明HUM195无明显不良反应,耐受性好,作为单药治疗复发和难治性具有一定疗效,但局限于肿瘤负荷较小的患者。

Siev 2ers 等报道了142例60岁以上复发和难治性AML 患者用my 2l otarg 进行治疗,CR 率为30%。

临床实验证明,myl otarg 在治疗复发和难治性AML 中疗效确切,且相对标准化疗毒性大为降低,这表明将是继ATRA 和I m atinib 之后靶向治疗复发和难治性的理想选择。

三、多发性骨髓瘤的靶向治疗药物应用进展[7]11多发性骨髓瘤(MM )的靶向治疗药物为波替单抗。

波替单抗是第一个被批准临床应用的蛋白酶体抑制剂,临床前试验表明其对许多肿瘤细胞株有效。

Ⅰ期临床试验确定了最佳剂量与可处理的毒性;Ⅱ期试验(S UMM I T 与CREST )证明波替单抗治疗复发和(或)难治的MM 安全有效;Ⅲ期APEX 试验比较波替单抗与大剂量地塞米松治疗复发的MM ,证实波替单抗能提高有效率、缓解持续时间和总生存期。

研究者探索波替单抗与常规化疗和其他新药的联合。

继续进行中的试验用波替单抗作为第一线药物治疗MM 结果令人鼓舞。

波替单抗是第一个临床应用治疗复发或难治性MM 的蛋白酶体抑制剂。

实验与临床研究证明其有抗肿瘤作用。

波替单抗与化疗药联合能增强化疗敏感性。

Ⅰ～Ⅱ期临床试验证实其有较高的RR 和可处理的毒性,波替单抗联合其他抗肿瘤药可提高RR 。

作为一线方案治疗MM ,初步报告RR >80%。

2003年5・89・　・综述与进展・J Med Res,Oct 2008,Vol .37No .10 月美国F DA 批准波替单抗为治疗MM 的第三线方案,先后在40多个国家上市,2005年扩大为第二线治疗(曾用至少一次化疗方案)。

目前,治疗新诊断的MM 正在研究中,但已取得了令人鼓舞的结果,Jagannath 等报告波替单抗作为第一线治疗,113mg/m 2,每周2次,休息1周为1周期,在用波替单抗当天和每次后DX M 40mg,RR88%(CR6%,NCR19%)。

21波替单抗常见的不良反应在临床上用标准方法和(或)减量大多是可处理的,它引起的血小板减少是暂时的,一般休息10天,即可恢复。

Ⅱ期试验患者出现周围神经疾病占35%,但主要为Ⅰ～Ⅱ度,通常是下肢感觉异常,强烈的感觉迟钝、麻木等;轻度减量,Ⅱ度毒性伴疼痛或≥Ⅲ度则停药直至恢复。

目前没有发现累积毒性,最常见的Ⅲ～Ⅳ度毒性是血小板减少(29%),腹泻(11%),贫血(11%),中性粒细胞减少(10%),神经性疾病少见。

波替单抗加DX M 治疗复发或难治性MM 患者6周期以上是安全的不良反应是可处理的。

欧美国家肺毒性低,日本有报告称波替单抗可引起严重的肺损伤,值得警惕。

四、恶性淋巴瘤靶向治疗11恶性淋巴瘤常用靶向治疗药物有:利妥昔单抗(抗CD20单抗)、抗CD22单抗、抗CD52单抗、抗CD30单抗、抗CD19单抗等。

利妥昔单抗(商品名:美罗华,R ituxi m ab )是第一个应用于临床,并且是研究最为广泛和深入的人源化抗CD20单克隆抗体。

21恶性淋巴瘤靶向治疗机制:淋巴瘤靶向治疗主要是单克隆抗体和放射免疫治疗。

单克隆抗体的靶向治疗至关重要的环节是抗原的选择。

理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原,仅在肿瘤细胞中表达,而正常细胞不表达或很少表达,并且靶抗原应在肿瘤细胞中表达稳定均一,不产生分泌型抗原,避免抗体与血循环中的抗原结合并清除;理想的靶抗原应参与细胞凋亡或细胞生长信号的调节抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长,诱导凋亡,增加肿瘤细胞对化疗或其他治疗的敏感性。

抗体选择的关键是与靶抗原的高亲和力,与抗原结合后通过激活免疫效应如补体依赖性细胞毒性作用(CDC ),抗体依赖性细胞的细胞毒性作用(ADCC )、而且更主要的是能通过调理作用或诱导凋亡、抑制细胞生长信号传导达到抑制、消灭肿瘤的目的。

31单克隆抗体治疗恶性淋巴瘤的不利因素有:靶抗原表达的改变;抗原抗体的可逆性结合。

41美罗华应用情况:美罗华对进展性NHL 有效。

美罗华单药治疗进展性NHL 有效率30%,比低度恶性NHL 低,一般较少单独应用。

Coffier 教授等主持Ⅲ期临床研究治疗397例弥漫大B NHL 初治老年患者,结果R -CHOP 与CHOP 组的有效率分别为76%比63%(P =010005);3年OS 为62%比51%,EFS 为53%比35%。

该研究首次证实R -CHOP 治疗老年性NHL 疗效优于CHOP;另外,在2004年的ASC O 大会上,来自德国M.G .Pfreundschuh 报告的多中心随机对照研究同样证实,R -CHOP 无论近期疗效和远期生存率均优于CHOP 。

因此,美罗华已成为治疗滤泡型和弥漫大B NHL 的标准治疗方法。

此外,最新欧洲多中心R I COVER -60Ⅲ期结果表明,6～8次R ituxi m ab,加6次双周化疗,是大于60岁DL 2BCL 的新的标准方案。

近年,美罗华也试用于二线方案中,如与EP OCH 、I CE 、TT 和CE MOXA 等挽救方案联合,能提高有效率。

美罗华与其他免疫调节剂联合应用,可能会产生协同作用,例如干扰素、G M -CSF,临床前研究提示可上调C D20表达从而提高美罗华的抗瘤活性。

此外,初步研究发现I L -2和I L -12等细胞因子与美罗华有协同作用。

另外美罗华与含蒽环类或含氟达拉滨的方案合用,有效率高达90%～100%,部分患者达到分子水平缓解。

由上述文献显示靶向治疗在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等方面是有效的,不良反应小,值得临床进一步推广应用。

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