---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
1 / 22抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。
目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。
1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 2019 年7 月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC) 。
本品也是首个获准上市的 EGFR-TK 抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline) ，为小分子靶向抗肿瘤药物。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为 3％-5％。
目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC) 、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC) 、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。
1. 1. 1. 2 厄洛替尼(特罗凯) 本品由 OSI 制药公司开发， 2004 年 11 月在美国首次上市，用于治疗 NSCLC。
本品为口服小分子 EGFR-TK 抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高 NSCLC 患者生存期的靶向药物。
其最常见不良反应为皮疹(75％) 和腹泻(56％) ，最严重的为间质性肺病，本品单药研究显示间质性肺病的发生率为 0. 8%。
目前，本品用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于Ⅱ 期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌(CRC) 和卵巢癌等处于Ⅲ 期临床研究。
本品上市后第二年(2005 年) 全球销售额即达到 3. 11 亿美元，在全球畅销药品种排名中位列第 238 位。
3 / 221. 1. 1. 3 舒尼替尼(索坦) 本品是辉瑞公司开发的一种口服多靶点 EGFR-TK 抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的 VEGFR、 PDGFR、 Kit 和 Fit-3。
2006 年 2 月， FDA 批准本品用于治疗进展期 RCC 和胃肠道间质肿瘤(GIST o 本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应使之饿死，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。
最新一项本品与干扰素(IFN) 对照治疗转移性 RCC的Ⅲ期临床研究结果显示，本品组中位总生存(OS) 期达到 26. 4 个月， IFN 组为 20 个月(P=0． 0362；对未接受过任何后继治疗的患者群分析，本品组中位 OS 是 IFN 组的 2 倍(28. 1 个月对 14. 1个月， P=0. 0033) 。
再次证实了舒尼替尼在晚期 RCC 一线治疗中的地位，目前尚无其他治疗方法可以达到这一结果。
另外，一项多中心Ⅱ 期临床研究结果显示，本品能使化疗无效的进展期 NSCLC 患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。
目前，本品用于乳腺癌、 CRC 和 NSCLC 治疗均处于Ⅲ期临床研究阶段， HCC、甲状腺癌、前列腺癌、恶性黑素瘤等多个适应证处于Ⅱ期临床研究。
本品作为多靶点口服制剂将推动抗肿瘤药物市场的增长。
1. 1. 1. 4 拉帕替尼(Tykerb) 本品是一种可逆性 EGFR， ErbB2 酪氨酸激酶抑制剂，由葛兰素史克公司开发， 2007---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------年3 月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。
本品不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还有麻木、麻刺感、红肿及手足不适。
少部分患者有心功能可逆性下降(导致呼吸短促) 。
目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃肠癌和头颈癌和 RCC 等处于Ⅲ 期临床研究阶段，本品用于 CRC、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和脑癌等的研究开发尚处于Ⅱ期临床研究。
1. 1. 1. 5 曲妥单抗(赫赛汀) 本品为靶向人表皮生长因子-2(Her-2) 蛋白的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。
1998 年 10 月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。
大量临床研究表明，本品可改变 Her-2 阳性乳腺癌的自然病程。
目前，本品用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ 期临床研究阶段，用于 NSCLC、膀胱癌、 RCC、胰腺癌和 CRC 等治疗处于Ⅱ 期临床研究中。
1. 1. 1. 6 帕尼单抗(Vectibix) 本品为 IgG 单克隆抗体，也是首个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于 EGFR。
2006 年 9 月获 FDA批准用于治疗化疗失败后转移性 CRC 患者。
本品上市后最终将与西妥昔单抗(爱必妥) 竞争市场。
5 / 22相对西妥昔单抗，本品半衰期更长，受体亲和性更高，免疫耐受性更好。
本品每两周给药 1 次，西妥昔单抗为每周 1 次。
本品治疗头颈癌适应证开发目前处于Ⅲ 期临床研究，用于 RCC、 NSCLC 和前列腺癌的开发处于Ⅱ期临床研究阶段。
1. 2VEGFR-TK 抑制剂抑制 VEGFR 可以选择性地以肿瘤血管为靶点抑制肿瘤的生成。
VEGFR 家族成员包括VEGFR-1(Fit-1) 、 VEGFR． 2(KDR／ Fik- 1) 、 VEGFR 3(Fit-4) 。
目前已有多个疗效较好的针对 VEGFR 的酪氨酸激酶抑制剂即小分子VEGFR-TK 抑制剂进入临床研究，已上市的品种有索拉非尼(多吉美) 和贝伐单抗(安维汀) 等。
目前，正在研究开发的 VEGFR-TK 抑制剂不少。
1. 2. 1 代表品种 1. 2. 1. 1 索拉非尼(多吉美) 本品是近十年内 FDA 批准的首个晚期 RCC 治疗药物，由拜耳公司开发，于 2005 年 12月在美国首次上市，用于治疗晚期 RCC 或肾癌。
临床研究显示，本品能使晚期 RCC 患者疾病无进展生存期(PFS)增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。
本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸／苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于RAF， MEK／ ERK 介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 作用于 VEGFR． 2抑制肿瘤新血管生成的药物。
本品用于进展期 HCC 的适应证已获批准，其用于晚期HCC：2007 年 10 月 30 日，获欧洲批准； 2007 年 11 月 19 日。
美国 FDA 批准其用于治疗不能手术切除的 HCC； 2008 年 NCCN 指南推荐本品作为晚期HCC 的标准治疗；中国国家食品药品监督管理局(SFDA) 于近期批准本品用于 HCC 治疗。
本品作为第一个晚期 RCC 的靶向治疗药物，无论在欧美国家还是在亚洲进行的临床研究均证实其疗效显著，耐受性良好。
以本品为主的联合治疗方案，不论是与化疗药物、其他靶向药物还是细胞因子联合治疗，都可显著提高抗肿瘤活性，提示该联合治疗可能是未来晚期 RCC 治疗的发展方向。
目前，本品用于黑色素瘤和 NSCLC 的研究处于Ⅲ 期临床阶段，本品用于 CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病(CML) 、急性髓细胞性白血病(AML) 等的适应证开发处于Ⅱ 期临床研究。
本品被认为是潜在的重磅炸弹级品种。
1. 2. 1. 2 贝伐珠单抗(安维汀) 本品是一种靶向 VEGF 的重组人源化单抗，由 Genentech 公司开发。
2004 年 2 月，获FDA 批准在美国首次上市，用于晚期 NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。