ＮＳＣＬＣ的研究处于Ⅲ期临床阶段， 剂。也具有抑制ＲＥＴ激酶活性的作
本品用于ＣＲＣ、胰腺癌、卵巢癌、 ．用，同时对移植瘤有剂量依赖的生
前列腺癌、慢性髓细胞性白血病 长抑制作用。２００６年２月，本品
（ＣＭＬ）、急性髓细胞性白血病（ＡＭＬ） 用于甲状腺癌治疗获ＦＤＡ快通道审
等的适应证开发处于Ⅱ期临床研究。 批资格。随机双盲Ⅱ期临床研究，
万方数据
Ｗ ｏ Ｒ Ｌ Ｄ Ｃ Ｌ Ｉ Ｎ Ｉ Ｃ Ａ Ｌ Ｄ Ｒ Ｕ Ｇ Ｓ 世界临床药物
研发前沿
本品作为第一个晚期ＲＣＣ的 研究阶段。用于脑癌和骨髓瘤治疗
靶向治疗药物，无论在欧美国家还 尚处于Ⅱ期临床研究。本品自上市
是在亚洲进行的临床研究均证实其 以来销售额一直呈快速上升趋势，
疗效显著，耐受性良好。以本品为 ２００６年全球销售额达到２４．５亿美
的生活质量。本品是首个口服多激 酶抑制剂。靶向作用于肿瘤细胞或
ＶＥＧＦＲ家族成员包括ＶＥＧＦＲ－１ 肿瘤脉管中的丝氨酸，苏氨酸和受
（Ｆｌｔ．１）、ＶＥＧＦＲ．２（ＫＤＲ，ＦＩｋ．１）、 体酪氨酸激酶，也是第一个既作用
ＶＥＧＦＲ．３（ＦＩｔ．４）。目前已有多个 于ＲＡＦ，ＭＥＫ，ＥＲＫ介导的细胞信号
疗效较好的针对ＶＥＧＦＲ的酪氨酸 转导通路而直接抑制细胞增生。又
的ＶＥＧＦＲ－ＴＫ抑制剂不少，处于Ⅲ ２００７年１１月１９日， 美国ＦＤＡ
期临床研究阶段的品种见表２。 １－２．１代表品种
批准其用于治疗不能手术切除的 ＨＣＣ；２００８年ＮＣＣＮ指南推荐本
１＿２＿１＿１索拉非尼（∞阿ｆｉＢｎ．ｂ，Ｎｅ熠ｖａｒ） 品作为晚期ＨＣＣ的标准治疗；中国
本品是近十年内ＦＤＡ批准的首 国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）
个晚期ＲＣＣ治疗药物，由拜耳公 于近期批准本品用于ＨＣＣ治疗【３】。
表ｌ处于研发后期的ＥＧＦＲ—ＴＫ抑制剂
序号
通用名
开发阶段
原研公司
１ ｃａｔｕｍａ×ｏｍａｂ ｍ期临床
Ｔｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ
２
ＣＤＸ．１１０
ｍ期临床Ａｖａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅ阳ｐｅｕ１．ｃｓ
３
Ｅ．７５
ｍ期临床
Ａｐｔｈｅｒａ
４
ｉｄｒｏｎｏｘ¨
于ＲＣＣ适应证尚处于注册前阶段， 管恢复正常。它起效迅速，作用时间
用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和 长，且具有可逆性。还可显著减轻水
Ｂ细胞淋巴瘤的研究处于Ⅲ期临床 肿。Ｌａｕｒｉｅ等报道了２０例卡铂似￡／Ｃ
为６）＋紫杉醇（２００ ｍｇ，ｍ２）联合本 品治疗初治的ⅢＢ和Ⅳ期ＮＳＣＬＣ 的研究结果，９例本品剂量为３０ ｍｇ， １１例本品剂量为４５ ｍｇ，１５例可评 估患者中６例获得部分缓解（ＰＲ），８ 例疾病稳定，１例疾病进展。较常见 的Ⅱ度以上剂量依赖性不良反应是 肝功能异常、高血压、粒细胞下降 和黏膜炎，其他常见不良反应是乏 力、厌食、腹泻等。本品联合吉非替 尼的研究正在进行。目前，本品的脑 癌和ＣＲＣ适应证开发处于Ⅲ期临 床研究阶段，ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＧＩＳＴ 等适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 １．２．２．３阿西替尼（ａｘｉｔｉｎｉｂ）
目前发现的药物靶点主要包括 蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、 法尼基转移酶（ＦＴａｓｅ）等，现就针 对这些靶点的研发药物做一综述。
蛋白激酶是目前已知的最大的
蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达 可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包 括丝氨酸／苏氨酸激酶和酪氨酸激 酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通 路的转导有关，是细胞信号转导机 制的中心。蛋白激酶由于突变或重 排，可引起信号转导过程障碍或出 现异常，导致细胞生长、分化、代 谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明。近８０％的致癌基因都 含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸 激酶受体可以有效控制下游信号的 磷酸化。从而抑制肿瘤细胞的生 长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长 因子受体（ＥＧＦＲ）、血管内皮细胞 生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）、血小板 源生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）等，针 对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目 前已开发上市的主要为表皮生长因 子受体酪氨酸激酶（ＥＧＦＲ－ＴＫ）抑 制剂、血管内皮细胞生长因子受体 酪氨酸激酶（ＶＥＧＦＲ．ＴＫ）抑制剂 和血小板源生长因子受体酪氨酸激
主的联合治疗方案，不论是与化疗 兀ｏ
药物、其他靶向药物还是细胞因子 １．２ｔ２在研品种
联合治疗，都可显著提高抗肿瘤活 １．２．２．１ 凡德他尼（Ｖａｎｄｅｔａｎ．ｂ，
性，提示该联合治疗可能是未来晚 Ｚａｃｔｉｍａ）
期ＲＣＣ治疗的发展方向。
本品是阿斯利康公司开发的
目前，本品用于黑色素瘤和 口服选择性小分子ＶＥＧＦＲ抑制
本品由诺华公司开发’２００１ 年５月在美国首次上市。本品是人 类第一个分子靶向肿瘤生成机制的 抗癌药，用于治疗ｃＭＬ、ＧＩｓＴ瘤、 急性淋巴细胞性白血病（ＡＬＬ）、肥大 细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。 本品为口服小分子酪氨酸激酶抑制 剂。能通过对Ｂｃｒ＿Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－ｋ－ｌ 等作用，抑制酪氨酸激酶活化，显 著延长患者生存时间，并可改善预 后。目前。伊马替尼已获ＦＤＡ批准 一线治疗各期ＣＭＬ患者。本品开发 用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺 动脉高压治疗适应证的研究尚处于 Ⅱ期临床研究。其用于肺癌、脑癌 及ＮＳＣＬＣ的开发未见进一步报道。 １．３．１．２尼罗替尼（ｎ¨ｏｔｉｎｉｂ，Ｔａｓｉｇｎａ）
人源化单抗，由Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司开 他赛联合用药，本品用于ＮＳＣＬＣ患
发。２００４年２月，获ＦＤＡ批准在 者的二、三线治疗都有效‘鄂。本品剂
美国首次上市，用于晚期ＮＳＣＬＣ、 量限制性不良反应为腹泻、皮疹和
ＣＲＣ、乳腺癌治疗。大量临床研究 无症状性ＱＴｃ延长。目前本品用于
证实，对于ＮＳＣＬＣ息者，本品联 进展期ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床研究正
本品为口服的ＶＥＧＦＲ－１、２、 ３小分子抑制剂。现处于Ⅲ期临床 研究阶段。其Ⅱ期临床研究入组了 ３２例转移性黑色素瘤患者。最常 见不良反应为乏力（６２．５％），高血 压（４３．８％），声嘶（３４．４％），腹泻 （３１．０％）。总有效率为１５．６％，有 效持续时间从２．３个月到＞１０．２个 月不等。中位ＰＦＳ为２．３个月，中 位总生存期（ＯＳ）为６．８个月。分 层分析显示，舒张压≥９０ ｍｍＨｇ者 的ＯＳ延长（１３．０个月对６．２个月）， 结果提示可进行下一步扩大临床研 究【６】。另外。本品的黑色素瘤、甲 状腺癌和胰腺癌适应证处于Ⅲ期临 床研究阶段，ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、乳腺 癌和ＣＲＣ适应证处于Ⅱ期临床研 究中。
【作者】天津药物研究院医药信息中心 田 红 【摘要】随着非细胞毒性靶向抗肿瘤药物的应用，肿瘤患者生存质量显著提高，甚至长期带瘤生存也成为可能。 随着肿瘤发生机制的逐步揭示，细胞、分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用也越来越受到重视，这为肿瘤治疗开辟 了一片新的前景。 【关键词】抗肿瘤药物；靶向治疗；研究进展
作者简介：
田红 助理研究员。主要从事抗肿瘤药物的信息研 究工作。
【中图分类号】Ｒ９７９．１ 【文献标识码ｌ Ａ 【文章编号】１ ６７２—９１ ８８（２００８）０８＿４９４·０８
万方数据
万方数据
圆
瞽 昌
手 忑
∞
Ｚ ９ ∞
腺癌的自然病程。目前，本品用于 胃肠癌研究开发处于Ⅲ期临床研 究阶段，用于ＮＳＣＬＣ、膀胱癌、 ＲＣＣ、胰腺癌和ＣＲＣ等治疗处于 Ⅱ期临床研究中。 １．１．１．６ 帕尼单抗（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ， Ｖｅｃｔ．ｂｉｘ）
本品被认为是潜在的“重磅炸弹” ＮＳＣＬＣ患者随机接受本品单用或联
级品种。
用，本品剂量为一日３００ ｍｇ，吉非
１．２．１．２贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ， 替尼剂量为一日２５０ ｍｇ，约８０％患
Ａｖａｓｔｉｎ）
者出现疾病进展，约４５％患者死亡，
本品是一种靶向ＶＥＧＦ的重组 研究还显示，不论单独使用或与多西
２
两地尼布（ｃｅｄｊ怕ｎｉｂ）Ａｓｔ怕Ｚｅｎｅｃａ
。
硫酸化磷酸甘露戊糖
Ｖ
（ｐｈｏｓｐｈｏｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｓｕｌｆａｔｅ）
Ｐｒｏｇｅｎ
４
凡德他尼（ｖａｎｄｅｔａｎ＿ｂ）
ＡｓｌｒａＺｅｎｅ∞
ＶＥＧＦＲ、ｃ－ｋｉｔ、血管生成 ＶＥＧＦＲ、血管生成
ＶＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ、血管生成
５
ａｎ．ｂｅｒｃｅｐｔ
合化疗是首个可获得１年以上总生 在进行。另外，本品用于ＮＳＣＬＣ、
存期的治疗方案，该方案已成为新 骨髓瘤、乳腺癌、甲状腺癌、脑癌
的ＮＳＣＬＣ一线标准治疗方案。本 和前列腺癌适应证尚处于Ⅱ期临床
品对转移性ＣＲＣ治疗也非常关键， 研究。
其可显著改善患者ＰＦＳ和ＯＳ。而 １．２．２．２ 西地尼布（ｃｅｄｉ阳ｎｆｂ。
Ⅲ期临床
Ｎｏｖｏｇｅｎ
５ ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ 已注册 Ｃｅｎｔｅｒ ０ｆ ＭｏＩｅｃｕＩａｒ ＩｍｍｕｎｏＩｏｇｙ
６ ｐｅｒＩｕｚｕｍａｂⅡＩ期Ｉｌ缶床
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ
７ ｔａｎｅｓ邮ｙｃ．ｎ Ⅲ期临床
Ｋ０ｓａ ｎＢＩｏｓｃ．ｅｎｃｅｓ
作用靶点
ＥＧＦＲ
ＥＧＦＲ ＥｒｂＢ２
酪氨酸激酶
ＥＧＦＲ ＥＧＦＲ
本品为ＩｇＧ２单克隆抗体，也 是首个完全人源化单克隆抗体，靶 向作用于ＥＧＦＲ。２００６年９月获 ＦＤＡ批准用于治疗化疗失败后转移 性ＣＲＣ患者。
．
本品上市后最终将与西妥昔单 抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，Ｅｒｂ．１ｕｘ）竞争市场。 相对西妥昔单抗，本品半衰期（ｆ１腔） 更长，受体亲和性更高，免疫耐受 性更好。本品每两周给药１次，西 妥昔单抗为每周１次。本品治疗头 颈癌适应证开发目前处于Ⅲ期临床 研究，用于ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ和前列 腺癌的开发处于Ⅱ期临床研究阶段。 １．１．２在研品种
豳
№
８
∞
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靶向抗肿瘤药物的研究进展
忑
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逝黧慧篡含罢 、ｒ▲年，随着肿瘤生物学及相