【药学动态】靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。
目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。
1.1.1代表品种1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙)本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。
2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。
1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯)本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。
本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
其最常见不良反应为皮疹(75％)和腹泻(56％)，最严重的为间质性肺病，本品单药研究显示间质性肺病的发生率为0.8%。
目前，本品用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于Ⅱ期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌(CRC)和卵巢癌等处于Ⅲ期临床研究。
本品上市后第二年(2005年)全球销售额即达到3.11亿美元，在全球畅销药品种排名中位列第238位。
1.1.1.3舒尼替尼(索坦)本品是辉瑞公司开发的一种口服多靶点EGFR-TK抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的VEGFR、PDGFR、Kit和Fit-3。
2006年2月，FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间质肿瘤(GIST )。
本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应使之“饿死”，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。
最新一项本品与干扰素(IFN)对照治疗转移性RCC的Ⅲ期临床研究结果显示，本品组中位总生存(OS)期达到26.4个月，IFN组为20个月(P=0．0362；对未接受过任何后继治疗的患者群分析，本品组中位OS是IFN组的2倍(28.1个月对14.1个月，P=0.0033)。
再次证实了舒尼替尼在晚期RCC一线治疗中的地位，目前尚无其他治疗方法可以达到这一结果。
另外，一项多中心Ⅱ期临床研究结果显示，本品能使化疗无效的进展期NSCLC患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。
目前，本品用于乳腺癌、CRC和NSCLC治疗均处于Ⅲ期临床研究阶段，HCC、甲状腺癌、前列腺癌、恶性黑素瘤等多个适应证处于Ⅱ期临床研究。
本品作为多靶点口服制剂将推动抗肿瘤药物市场的增长。
1.1.1.4拉帕替尼(Tykerb)本品是一种可逆性EGFR，ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，由葛兰素史克公司开发，2007年3月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。
本品不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还有麻木、麻刺感、红肿及手足不适。
少部分患者有心功能可逆性下降(导致呼吸短促)。
目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃肠癌和头颈癌和RCC等处于Ⅲ期临床研究阶段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和脑癌等的研究开发尚处于Ⅱ期临床研究。
1.1.1.5曲妥单抗(赫赛汀)本品为靶向人表皮生长因子-2(Her-2)蛋白的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。
1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。
大量临床研究表明，本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。
目前，本品用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ期临床研究阶段，用于NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治疗处于Ⅱ期临床研究中。
1.1.1.6帕尼单抗(Vectibix)本品为IgG单克隆抗体，也是首个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于EGFR。
2006年9月获FDA批准用于治疗化疗失败后转移性CRC患者。
本品上市后最终将与西妥昔单抗(爱必妥)竞争市场。
相对西妥昔单抗，本品半衰期更长，受体亲和性更高，免疫耐受性更好。
本品每两周给药1次，西妥昔单抗为每周1次。
本品治疗头颈癌适应证开发目前处于Ⅲ期临床研究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的开发处于Ⅱ期临床研究阶段。
1.2VEGFR-TK抑制剂抑制VEGFR可以选择性地以肿瘤血管为靶点抑制肿瘤的生成。
VEGFR家族成员包括VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR．2(KDR／Fik- 1)、VEGFR 3(Fit-4)。
目前已有多个疗效较好的针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂即小分子VEGFR-TK抑制剂进入临床研究，已上市的品种有索拉非尼(多吉美)和贝伐单抗(安维汀)等。
目前，正在研究开发的VEGFR-TK抑制剂不少。
1.2.1代表品种1.2.1.1索拉非尼(多吉美)本品是近十年内FDA批准的首个晚期RCC治疗药物，由拜耳公司开发，于2005年12月在美国首次上市，用于治疗晚期RCC或肾癌。
临床研究显示，本品能使晚期RCC患者疾病无进展生存期(PFS)增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。
本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸／苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于RAF，MEK／ERK介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作用于EGFR．2抑制肿瘤新血管生成的药物。
本品用于进展期HCC的适应证已获批准，其用于晚期HCC：2007年10月30日，获欧洲批准；2007年11月19日。
美国FDA批准其用于治疗不能手术切除的HCC；2008年NCCN指南推荐本品作为晚期HCC的标准治疗；中国国家食品药品监督管理局(SFDA)于近期批准本品用于HCC治疗。
本品作为第一个晚期RCC的靶向治疗药物，无论在欧美国家还是在亚洲进行的临床研究均证实其疗效显著，耐受性良好。
以本品为主的联合治疗方案，不论是与化疗药物、其他靶向药物还是细胞因子联合治疗，都可显著提高抗肿瘤活性，提示该联合治疗可能是未来晚期RCC治疗的发展方向。
目前，本品用于黑色素瘤和NSCLC的研究处于Ⅲ期临床阶段，本品用于CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞性白血病(AML)等的适应证开发处于Ⅱ期临床研究。
本品被认为是潜在的“重磅炸弹”级品种。
1.2.1.2贝伐珠单抗(安维汀)本品是一种靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。
2004年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。
大量临床研究证实，对于NSCLC 患者，本品联合化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案已成为新的NSCLC 一线标准治疗方案。
本品对转移性CRC治疗也非常关键，其可显著改善患者PFS和OS，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。
本品联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。
本品与lFN联用，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。
目前，本品用于RCC适应证尚处于注册前阶段。
用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和B细胞淋巴瘤的研究处于Ⅲ期临床研究阶段，用于脑癌和骨髓瘤治疗尚处于Ⅱ期临床研究。
本品自上市以来销售额一直呈快速上升趋势，2006年全球销售额达到24.5亿美元。
1.2.2在研品种1.2.2.1凡德他尼(Zactima)本品是阿斯利康公司开发的口服选择性小分子VEGFR抑制剂，也具有抑制RET激酶活性的作用，同时对移植瘤有剂量依赖的生长抑制作用。
2006年2月，本品用于甲状腺癌治疗获FDA快通道审批资格。
随机双盲Ⅱ期临床研究，NSCLC患者随机接受本品单用或联用，本品剂量为一日300 mg，吉非替尼剂量为一日250 mg，约80％患者出现疾病进展，约45％患者死亡，研究还显示，不论单独使用或与多西他赛联合用药，本品用于NSCLC患者的二、三线治疗都有效同。
本品剂量限制性不良反应为腹泻、皮疹和无症状性QTc延长。
目前本品用于进展期NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行。
另外，本品用于NSCLC、骨髓瘤、乳腺癌、甲状腺癌、脑癌和前列腺癌适应证尚处于Ⅱ期临床研究。
1.2.2.2西地尼布(Recentin)本品由阿斯利康公司开发，其主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。
本品口服可使再发性恶性胶质瘤患者的肿瘤血管恢复正常。
它起效迅速，作用时间长，且具有可逆性，还可显著减轻水肿。
Laurie等报道20例卡铂(AUC为6)+紫杉醇(200mg／m2 )联合本品治疗初治的ⅢB和Ⅳ期NSCLC的研究结果，9例本品剂量为30 mg，11例本品剂量为45 mg，15例可评估患者中6例获得部分缓解(PR)，8例疾病稳定，1例疾病进展。