2012年12月第9卷第35期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药，可抑制血小板活化、聚集，防止血栓形成，在心脑血管病的一、二级防治中，起着至关重要的作用。

然而，临床发现部分长期服用阿司匹林的患者，心脑血管事件的发生率并未降低，即可能在一定程度上存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance ，AR ）现象。

目前，AR 的发生机制尚不明确，但新近研究发现，基因多态性与AR 的发生有重要的关系。

现对近年来AR 与基因多态性的相关性研究结果作一综述。

1AR 定义及分型Bhatt 等[1]将AR 分为实验室型和临床型。

实验室型指虽长期服用常规剂量的阿司匹林（75～325mg ），但实验室检测发现血小板聚集能力未被抑制；临床型指口服阿司匹林，仍发生缺血性心脑血管事件；Gum 等[2]则将10μmol/L ADP 诱导的血小板聚集率超过70%，或0.5mg/mL 花生四烯酸（arachidonic ，AA ）诱导的血小板聚集率超过20%作为AR 的实验室诊断标准。

Weber 等[3]应用体内（口服阿司匹林100mg/d 至少5d ）和体外试验（体外血浆中加入100μmol/L 阿司匹林），通过联合检测血栓素B 2（thromboxane B 2，TXB 2）浓度与胶原诱导血小板聚集率，将AR 分为三型：①药代动力学型（Ⅰ型）：在体内试验中，TXB 2的合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制；而在体外试验中，TXB 2的合成和胶原诱导血小板聚集可被抑制，推测其原因可能与个体间的药代动力学差异有关。

②药效学型（Ⅱ型）：在体内试验及体外实验中，TXB 2的合成和血小板聚集均未受抑制，可能机制与血小板COX 的基因多态性有关。

③假性抵抗型（Ⅲ型）：在体内试验及体外实验中，阿司匹林仅可抑制TXB 2合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。

2AR 的作用机制AR 的作用机制尚未明确，可能与药物剂量不足、肠道吸收能力的差别、非甾体抗炎药的使用、血小板活化路径及基因多态性等多种因素有关。

目前，关于血小板活化路径及基因多态性研究结果表明，AR 主要与环氧合酶（cycloxygenase ，COX ）、纤维蛋白原受体、ADP 受体和胶原受体、血管性假血友病因子（von wilebrand factor ，vWF ）受体等的基因多态性相关。

2.1COX 基因多态性COX 包括COX-1和COX-2两种亚型。

人体COX-1基因位于染色体9q32~9q33.3上，长约22kb ，包含11个外显子，共编码576个氨基酸。

研究表明，COX-1基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms ，SNP ）可引起碱基替换及启动子连接部位的变化，显著影响内含子或外显子的功能，改变COX-1蛋白的构象，使阿司匹林对COX-1的敏感性不均一，从而影响阿司匹林的抗血小板聚集作用。

Maree 等[4]观察144例口服阿司匹林（75~300mg ）治疗的爱尔兰心血管病患者2周，采用TaqMan SNP 基因分型检测技术对COX -1基因5个SNPs （rs10306114、rs1236913、rs3842788、rs5788和rs5789）进行基因分型，结果显示单体型A-C-G-C-C 与AA 诱导的AR 密切相关（P =0.004）。

Lepantalo 等[5]对101例芬兰动脉血栓疾病患者COX -1基因4个SNPs （rs10306114、rs1236913、rs5788和rs5789）进行检测，经多因素Logistic 回归分析发现，60%伴有AR 的患者携带阿司匹林抵抗与基因多态性徐旭陈忠云李晓峰梁国威杨旭▲航天中心医院北京大学航天临床医学院神经内科，北京100049[摘要]阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药，在心脑血管病防治中方面发挥着重要作用。

然而，阿司匹林抗血小板作用个体差异较大，部分患者存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance ，AR ），其发生机制尚未明确。

新近研究表明，AR 与环氧合酶、纤维蛋白原受体、ADP 受体和胶原受体等的基因多态性密切相关。

因此，基因多态性的检测不仅有助于阐明AR 的发生机制，同时也将为实现个体化治疗策略以及临床转归的评估提供理论基础。

[关键词]阿司匹林抵抗；基因多态性；抗血小板聚集[中图分类号]R973.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）12（b ）-0061-03Aspirin resistance and single nucleotide gene polymorphismXU Xu CHEN Zhongyun LI Xiaofeng LIANG Guowei YANG Xu ▲Department of Neurology,Aerospace Center Hospital Aerospace Clinical Medical College Affiliated to Peking University,Beijing 100049,China[Abstract]Aspirin is an effective anti-platelet aggregation of medicine which is playing a vital role in the prevention and treatment of cardio cerebral vascular disease.However,there exists individual difference in its anti-platelet effect,Aspirin resistance is presented in some of patients and the occurrence mechanism is still unknown.New clinical trials suggest that Aspirin resistance is closely related to the genetic polymorphism of cycloxygenase,fibrinogen receptor,adenosine diphos -phate receptor,glycoprotein,and so on.Therefore,detection of gene polymorphism not only contributes to the elucidation of the mechanism,but also provides the theory basis to the strategy individualized treatment and clinical outcome.[Key words]Aspirin resistance;Gene polymorphism;Anti-platelet aggregation[基金项目]航天中心医院院级基金资助项目（201210）。

▲通讯作者61·综述·2012年12月第9卷第35期中国医药导报CHINA MEDICAL HERALDrs10306114G 等位基因，而敏感患者携带G 等位基因仅17%；进一步研究发现，rs10306114GG 基因型与AR 密切相关（GG vs AA ，16%vs 2.5%，OR =10.0，95%CI ：1.2~87.0，P =0.017）。

李晓利等[6]运用聚合酶链反应-限制性片段长度多态法（PCR-RFLP ）对431例服用阿司匹林的冠心病患者COX-1基因6个SNPs （rs1888943、rs1330344、rs3842787、rs5787、rs5789、rs5794）进行分析，结果提示rs1330344等位基因G 可显著增加AR 的发生风险（OR =1.77，95%CI ：1.07~2.92，P =0.02），同时构建单体型，结果提示单体型C-G-C-G-C-C 可作为AR 的一个基因标志（48%vs 0.39%，P <0.05）。

然而，亦有部分学者发现部分COX-1基因SNPs 与AR 无相关性。

Clappers 等[7]和Pettinella 等[8]研究发现，rs3842787C>T 与AR无关。

人体COX-2基因定位于染色体的1q25.2~q25.3区，长度约8.3kb ，包含10个外显子和9个内含子，共编码604个氨基酸。

COX-2几乎在所有组织中有表达，血管内皮细胞中的COX-2可以将AA 转化成前列腺素H 2，H 2转运到血小板内，可增加TXA 2生成，诱导血小板聚集。

小剂量阿司匹林不能完全抑制COX-2诱导TXA 2的生成，尤其在炎症或感染状态下COX-2常常表达上调，是AR 发生的原因之一。

杨蓉等[9]等采用PCR 产物直接测序分析法，对181例服用阿司匹林的心脑血管病患者的COX-2基因rs20417进行基因型检测，结果发现，rs20417在AS 组、AR 组间分布差异有统计学意义（P =0.039），提示rs20417与AR 密切相关，其发生机制可能由于该位点位于COX-2的启动子区，C 等位基因通过增加COX-2的表达，使非COX-1途径的TXA 2的产生增加，激活血小板，从而减弱了阿司匹林的作用效果，表现为AR 。

Xu 等[10]对360例阿司匹林治疗患者COX-2基因rs20417进行基因型检测，结果发现，AR 组rs20417CC 基因型显著高于AS 组（P <0.05），提示rs20417C 等位基因与AR 密切相关。

然而，亦有相反的结论。

李艾宁等[11]应用PCR-RFLP 检测技术对264例冠心病患者COX-2基因rs20417进行检测，结果显示AR 组/阿司匹林半抵抗（Aspirin semi-resistance ，ASR ）组GC 和CC 基因型频率虽高于AS 组，但差异无统计学意义（P =0.16）；C 等位基因频率虽亦高于AS 组，差异亦无统计学意义（P =0.097），提示rs20417与AR 无明显相关性。

2.2纤维蛋白原受体———血小板糖蛋白（GP ）Ⅱb Ⅲa ）的基因多态性血小板GP Ⅱb Ⅲa 受体是血小板激活的最后共同通道，在血小板聚集中发挥着重要作用。

血小板GP Ⅱb 和GP Ⅲa 有很高的多态性，常见的是GP Ⅲa 的第2外显子1565位氨基酸突变（rs5918），包括Pl A1和Pl A2两种等位基因，其中Pl A1编码leu ，Pl A2编码pro 。