疟 氨基喹啉类抗疟药。
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药啉
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4-氨基喹啉的QSAR研究表明，7-位氯原子对其活性至关 重要，如用NH2、OCH3等给电子基或NO2等吸电子基替代之 将导致活性的明显下降。缩短或延长CQ 4-位取代基中的碳链 其抗疟活性可保持，而用代谢稳定的叔丁基或杂环（哌啶基 、吡咯烷基和吗啉基等）替代短碳链中的二乙氨基后其抗疟 活性明显增强，如下化学结构式，实验表明其对氯喹耐药性 的疟原虫IC50 为9.8nmol/L，极具有开发前景。
但金鸡纳树适合生长于热带海拔800～3000m的山地，生长环境有限
造成金鸡纳霜价格昂贵。
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天然提取奎宁并确定其分子式
1820 年 ， 法 国 化 学 家 佩 雷 蒂 尔 (P ． Jpellefier) 和 卡 文 顿 (J ． Bcaventou) 从 金 鸡 纳 树 皮 中 提 取 到 了 奎 宁 (quinine) 和 辛 可 宁 (cinchonine)生物碱，从此科学家们围绕着奎宁进行了大量研究。 1852年，法国科学家巴斯德证明了奎宁为左旋体。2年后的1854 年，德国的科学家斯特雷克确定了奎宁的分子式C20H24NO2 。
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通过不同结构的连接子将两个4-氨基喹啉分子相连形成双 喹啉是克服CQ耐药性的策略之一。这种改造的大体积的双分 子不易与恶性疟原虫中CQ耐药转运子（PfCRT）结合域契合 ，而其中4个碱性基团使其更易于插入酸性消化泡中。如哌喹 （piperaquine),但广泛使用后其耐药性迅速增加，如对疟原虫 的IC50为240~320nmol/L。但在未使用过哌喹的非洲地区，对 已经产生了氯喹耐药性的疟原虫仍旧保持较高的敏感性，其 IC50分别为36nmol/L。
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抗疟疾类药物研究新进展
有医术，有医道。术可暂行一时，道则流芳千古。
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疟疾病的介绍
目
抗疟疾药的发现
录
现代抗疟药的发展历程
结语
疟 疾
Q: 什 么 是 疟 疾—血液中的暴乱 ？
疟
疾
疟疾（malaria）是由一种单细胞寄生虫——疟原虫直接导致
现
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由于疟原虫对氯喹抗药性的产生，促使对氯喹构效关系进 一步的研究改造。使其脂肪双氨基侧链改成取代氨酚侧链得 到咯萘啶(又名疟乃停)，大量研究表明,它能有效杀灭裂殖体, 不论口服、肌肉注射或静脉点滴,抗疟疗效显著。
咯萘啶
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药 先发如食倾，乃可以治，过之则失时也”；利用中草药治疗疟疾的
的 记载最早出现在《山海经》上，中国药物大典《本草纲目》记载了
发 174种之多的治疗疟疾的中草药。
现
在西方，17世纪前南美洲印第安人靠喝金鸡纳树皮水治疗疟疾
；19世纪中期英国学者将金鸡纳树种子带到印度尼西亚的爪哇岛开
始大面积种植；欧洲人将金鸡纳树皮提炼成金鸡纳霜供患者服用，
出汗期，因此临床上主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发
热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大等危害人体健
康。
疟 疾
疟 疾
疟 疾
抗
在中国古代治疗疟疾主要依靠针灸和中草药。其中针灸是最早
疟 治疗疟疾的方法，根据疟疾类型的不同、病情的不同有不同的针灸
疾 方法，但在治疗时机上有要求，《素问·刺疟》指出：“凡治疟，
的，一般通过蚊子叮咬传播。迄今为止人类发现了4种疟原虫，
分别是恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫以及卵形疟原虫，
其中危害最大的是由恶性疟原虫和间日疟原虫引起的恶性疟和问
日疟。
疟疾是严重危害人类健康的疾病之一，根据世界卫生组织
(WHO)统计，每年全球发病人数达3～5亿，年平均死亡人数高达
100～200万。该病主要分为4个时期潜伏期，发冷期，发热期和
8-氨基喹啉环取代物同样显示出较高的药效活性。如Jain等 报道了具有潜在抗疟活性的化合物A（R=OC5H11, R1=C2H5, R2= H）和B（R=OC8H17,R1=C2H5, R2=H）。
氧
化
化 产
合 物
物
和
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程ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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由于扑疟喹啉毒性较大，在20世纪20-50年代，伯喹和 氯喹成为治疗疟疾的最佳药，其中8-氨基喹啉类抗疟药（ 除了伯氨喹，还有扑疟喹、戊烷喹等）用于治疗继发性红 细胞外期的疟疾症状有较好的疗效，4-氨基喹啉类抗疟药 （除了氯喹，还有羟氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、硝喹等） 对红细胞内期的疟原虫有杀灭作用。
虽然奎宁和辛可宁生物碱都具有抗疟活性，但辛可宁的药理 作用较小，因此奎宁被确定为治疗疟疾的有效成分。奎宁主要作 用于红细胞内的疟原虫，治疗疟疾非常有效，但奎宁具有金鸡纳
反应毒性，这种毒性主要表现为恶心、呕吐、听力和视力减弱等
。
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人工合成喹啉类抗疟药
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人类不断探索治疗及预防疟疾的药物，19世纪末到20世纪中 期从天然药物向人工合成药物转变。
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在第二次世界大战期间，由于金鸡纳树皮供应被干扰的情况下
疟 喹 ， 1950年美国合成了以伯喹为代表的8-氨基喹啉类的抗疟药。
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伯喹
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AB
PQ的过氧二硫酸盐的氧化产物，对约氏疟原虫感染小鼠显 示体内保护疗效。
1891年德国科学家古特曼(Gutt—mann)和埃利希(Ehrilch)从亚 甲蓝具有一定抗疟活性出发，用一个长链的碱性基团去取代亚甲 蓝分子中的一个甲基所得到的化合物的抗疟活性明显增强，这一 实验结果表明碱性侧链对抗疟活性产生积极影响。
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在此基础之上，德国人在1925年将类似碱性侧链引入喹 啉环，其具有相当高的抗疟活性，即成功地合成了第一个抗 疟药扑疟喹啉，该药为化学药物治疗疟疾开辟了新纪元。
N
喹啉
扑疟喹啉
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抗
1934年，德国人安德撒(Andersag)合成了以氯喹为代表的4-