石墨烯和氧化石墨烯作为新的纳米载体在药物输送方面的应用摘要在过去的几年里，石墨烯材料在生物医学方面的应用（包括药物输送）发展迅速。
由于其独特的性质:二维的平面结构、巨大的表面积、化学和机械稳定性、极好的导电性和良好的生物相容性，作为在生物医药方面最有前景的生物材料之一，石墨烯和氧化石墨烯受到了广泛的研究。
这些特性使得在先进的药物输送系统的设计和提供广泛的治疗输送方面有领号的应用前景。
在这篇评论中，我们概述了该领域的最新研究进展，并简要描述了当前对于石墨烯材料纳米载体及其生物相容性和毒性的改性方法。
紧随其后的是对一些诱人例子的概括总结，这些例子证实了它们对抗癌药物和基因输送的可行性。
此外,我们还对基于控制机理的新的药物输送概念进行了讨论，其中包括靶向目标和pH值的模拟，化学相互作用，热、光和磁感应等。
最后,本文总结了所述内容，对该领域未来的发展前景和挑战得出了一个简要结论。
1.引言开发新的和有效的药物输送系统,以改善治疗药物的治疗概况和疗效是现代医学所面临的关键问题之一。
纳米科学和纳米技术的进步,使得新的纳米材料得以合成,促进了许多新药物输送系统的发展。
近年来石墨烯的发现引起了人们日益增加研究关注，来探索这种新材料在药物输送方面的应用。
石墨烯是碳原子SP2杂化堆积成的单层二维蜂窝状晶格结构，自从2004年被发现以来，它已经引起了整个科学界的巨大兴趣。
由于其独特的化学结构和几何结构,石墨烯具有非凡的物理化学性质, 包括高杨氏模量、高断裂强度、优异的导热和导电能力、载荷子的快速迁移率、高比表面积和良好的生物相容性。
这些性质使得石墨烯在广泛的应用范围中都是理想的材料,包括量子物理学、纳米电子学、能源研究,纳米复合材料的催化和工程和生物材料等。
在生物医药领域，作为一种新的生物材料石墨烯及其复合物在广泛的应用范围上提供了令人兴奋的机遇，包括新一代生物传感器、药物输送载体、细胞和生物成像探针。
石墨烯是其他石墨材料的基本构建单位，可构成具有不同几何图形的石墨材料(图1),如绕成球形结构(零维富勒烯),卷成一维结构(碳纳米管)或堆积成三维层状结构(石墨)。
以这种角度来考虑,石墨烯类似于富勒烯和碳纳米管,只是层数、直径、长度和表面化学不同。
石墨烯由单层的六元环π-π共轭结构构成,在概念上可视为平面芳香高分子。
这种平面结构使其有能力固定大量的物质,包括金属、药物、生物分子、荧光探针和细胞。
因此,毫不奇怪石墨烯在纳米医学和生物医学应用中引起了人们巨大的兴趣,经过适当改性的石墨烯可以作为一个很好的药物输送平台并用于抗癌药物/基因、生物传感、生物成像、抗菌应用、细胞培养和组织工程等。
与碳纳米管相比，石墨烯表现出某些重要的性质，如价格低廉、可表面修饰、比表面积大、不含有毒金属离子。
因此,石墨烯已经开始威胁到碳纳米管在许多应用中的统治地位,包括药物输送,并表现出低毒性和高生物相容性。
在给药的情况下,一个例子是石墨烯纳米材料的载药比例(装载药物和载体的重量比)可以达到200%,与纳米粒子和其他药物输送系统相比，这个比例是相当高。
戴的小组在2008年首创工作证明，通过非共价键的物理吸附，聚乙二醇功能化的氧化石墨烯可以用作一种新型的药物纳米载体来装载抗癌药物并具有体外细胞摄取能力。
过去的五年里，石墨烯和氧化石墨烯和石墨烯的衍生物在药物输送的应用方面受到了许多其他研究小组的关注。
在这个新兴领域里，研究工作方面的显著增加是显而易见的，这可以通过每年数以百计的相关出版物（包括最近的一些评论）看出。
在本文中，我们总结和讨论了石墨烯和氧化石墨烯在药物输送方面最近的发展进步。
首先,我们简要描述了用于发展纳米载体来装载药物必需的关键参数，这些载体是基于对石墨烯及其衍生物的表面改性和功能化,随后我们讨论了相关的毒性和生物相容性。
其次,我们举出了在药物输送应用方面最新研究进展的例子，这些研究进展包括不同治疗药物的输送如抗癌药物、DNA、基因、靶向输送的概念、控制和药物释放的模拟(PH值、温度、光和磁性)和用于联合治疗和成像的石墨烯纳米衍生物的设计。
最后,我们得出结论，总结了这个研究领域最近的进展和未来的发展远景趋势。
2.石墨烯和氧化石墨烯用作药物载体：概念及挑战在过去的二十年中，人们研究了不同尺寸、形状和化学组成的各种纳米材料作为治疗药物的纳米载体，包括金属和金属氧化物的纳米粒子、聚合物胶束、脂质体、树枝状聚合物和碳纳米管。
其中，由于性质上的优势，作为一种新的、有竞争力的药物输送系统，石墨烯和氧化石墨烯在系统的、靶向的、局部的药物输送系统上有很大的应用潜力。
图2是石墨烯和氧化石墨烯作为纳米药物输送平台装载小分子药物、抗体、DNA、蛋白质和基因的简图。
石墨烯纳米材料在药物输送和生物方面的应用与它们的性质紧密相关，这些性质包括比表面积、层数、横向尺寸、表面化学和纯度。
石墨烯的比表面积(高达2600m2.g-1)其它已研究的用于药物输送的纳米材料的比表面积的五倍。
基本上,单层的石墨烯是一个极端的例子,在这种情况下，每一个原子都暴露在表面,与其他纳米材料相比它使得药物装载能力能够显著更高。
氧化石墨烯及石墨烯的层数和厚度比较重要，这有以下几个原因。
层数较多将减少它们的表面积但将增加刚度以满足石墨烯纳米材料载体所需的细胞渗透。
石墨烯纳米材料的横向维度并不影响其比表面积和药物负载能力,但是其尺寸会对相关的细胞吸收、肾清除率、血脑障壁交通、生物降解和其他取决于粒子尺寸的生物现象有一定限制。
尽管人们对二位平面纳米结构材料的毒性及细胞摄取并没有很好了解，单横向尺寸和形状对毒性可能有重大的的影响。
基于先前对纳米粒子和碳纳米管的研究，载体与细胞/巨噬细胞的内化和相互作用取决于几个关键参数,包括大小、形状、表面化学性质和带电量。
形状显然扮演一个非常重要的角色,尤其是因为石墨烯和氧化石墨烯有一个独特的二维形状与平面形态,而这种平面形态并不存在于生物系统中。
这是完全不同于球体形状纳米颗粒)和管状形状(碳纳米管、石棉纤维),因此这个问题在未来需要解决。
刚度是另一个保持药物载体结构完整性的重要结构参数，但同时如果石墨烯和氧化石墨烯的结构太硬则又会损害细胞。
因此为了减少这种影响，降低石墨烯和氧化石墨烯的刚度是很重要的,这可能是药物输送应用过程中的一个障碍。
就表面化学而言,原始的石墨烯高度疏水并且在水中分散性较差,这要求使用表面活性剂或对其进行表面改性以应用于生物方面。
相对比,氧化石墨烯是亲水的,可分散在水中形成稳定的胶体。
石墨烯纳米材料的选择性生产路线可能会引入许多杂质,包括来自于高锰酸盐、硝酸盐、硫酸盐、过氧化氢、肼、硼氢化表面活性剂和一些低分子重量的氧化碎片的残留物,它们都可能会有生物负面效应并可能显著影响其毒性。
一般来说,石墨烯和氧化石墨烯在药物输送应用的成功设计需要解决很多上述讨论的问题。
首先是需要作什么修改以得到具有最优载药能力的高效纳米载体。
第二个是确认或改善它们的生物相容性和毒性,这是至关重要的,需要在临床应用前进行研究。
第三是设计一个系统，能够以可控的方式释放药物，并且在特殊位点最优化药物用量以进行成功治疗。
近年来，体内试验取得了富有前景的结果，这些问题方面取得的显著进展对新的给药系统的设计是有利的。
2.1.石墨烯和氧化石墨烯的合成石墨烯可以使用自底向上的合成方法如化学气相沉积法、电弧放电法和SiC 中外延增长法。
这些方法可以用来获得高质量的原始石墨烯以进行传递物理学和其他属性的研究，但并未扩大规模用于商业生产。
最常见的适应大规模生产石墨烯和氧化石墨烯的方法基于自顶向下法，如使用机械、物理和化学对石墨进行剥离，这种方法由Hummers采等人用强酸和强氧化剂等率先使用。
这些方法需要对石墨的芳香结构大量氧化以削弱石墨烯片之间的范德华相互作用力，其次是在溶液中进行剥落和分散。
产生的多层或单层氧化石墨烯具有高密度的OH和COOH 基团,需要进一步还原以将氧化石墨烯还原成还原氧化石墨烯(R-GO)或石墨烯。
然而,通过这种方法制得的氧化石墨烯，由于强烈的氧化条件通常保留了更多的缺陷和并且几何形状不受控制。
基于表面活性剂、电化学而是用使用更温和的方法优化剥落过程，正在和其他方法一起来使这个具有挑战性的问题向绿色、低浪费、可伸缩的和低成本方向转化。
2.2.石墨烯和氧化石墨烯的表面改性和功能化石墨烯的溶解度的主要的问题及氧化石墨烯的部分问题是它们在水溶液中的分散性仍然有限。
这对石墨烯来说尤为关键,因为它具有高度疏水性，并且没有对分散在水溶液中很重要的含氧亲水集团。
尽管氧化石墨烯溶于水,在生理盐水中盐的存在下，由于电荷屏蔽效应，这个问题会加剧。
众所周知,要构建伴有良好的生物相容性并在生物系统中具有控制行为的药物载体，纳米材料的表面化学是关键。
因此，石墨烯和氧化石墨烯的改性对建立理想的石墨烯药物载体意义重大。
用于表面改性两个主要方法是通过共价或非共价方法，其方法已得到相关的探索和确定。
共价法通常是借助一些技术,如原子掺杂或与含氧基团反应通过破坏石墨烯的不饱和结构来达到目的。
相比之下,非共价法则借助于范德华力和静电结合力，该方法不影响石墨烯的自然结构,看起来更加通用。
这些方法被广泛用于碳纳米管的表面改性,并成功地应用到石墨烯和氧化石墨烯的改性及功能化。
表面修改应用于药物输送最重要的例子在表1中列出如下。
2.2.1.共价法修改通过共价化学结合法对石墨烯和氧化石墨烯进行表面改性是可行的，这是因为在石墨烯晶格反应中存在的去缺陷和活泼的含氧基团可作为反应位点。
共价修改可以借助于几种不同的方法,包括亲核取代、亲电加成、凝结和加成。
亲核取代反应中主要的活性位点是氧化石墨烯上的环氧基,这使得含有未成对电子氨基等能够进攻这些环氧基并与之相结合。
这是一个在室温下发生以水为介质的简单反应,因此是一种可大规模用于石墨烯改性的很有前景的方法，可用的改性剂包括所有类型的脂肪族和芳香族胺、氨基酸、胺终止生物分子,硅烷偶联剂、聚合物、酶、离子液体和纳米粒子。