心肌保护作用
线粒体K 线粒体 ATP是抗心肌缺血药物作用的新靶点
通道开放剂 开放剂可减少心肌梗死面积 KATP通道开放剂可减少心肌梗死面积
40
绝对梗死重量 (g)
30
梗死面积
危险区域的% 危险区域的% 梗死面积 *
LV区的梗死面积 区的梗死面积% 区的梗死面积 每组N=8 每组 均值± 均值±SE *p<0.01 vs 对照组
心肌梗死后心绞痛 混合性心绞痛 变异型心绞痛 不稳定性心绞痛
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168
尼可地尔对心血管事件的影响 (IONA)
研究目的: 研究目的:研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者 的影响 试验设计:双盲,随机,尼可地尔与安慰剂对照 试验设计:双盲,随机, 研究对象:高危稳定性劳力型心绞痛患者 研究对象:高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例 例 研究方法:尼可地尔 或安慰剂, 研究方法:尼可地尔( 20-40mg/d)或安慰剂,所有患者均接受标准抗 或安慰剂 心绞痛治疗,治疗 年 随访1.6年 心绞痛治疗,治疗1-3年(平均 随访 年) 研究终点:冠心病死亡,非致死性心肌梗死, 研究终点:冠心病死亡,非致死性心肌梗死,由于心源性胸痛 导致的住院
K+
细胞膜K 细胞膜 ATP 通道
AD
线粒体 KATP 通道 ATP
K+
两种心肌细胞KATP开放的不同作用
5-羟基癸酸酯 羟基癸酸酯
ATP敏感性钾通道( ATP敏感性钾通道(KATP)的作用 敏感性钾通道
是受细胞内ATP调节的一种内向整流钾通道, ATP调节的一种内向整流钾通道 KATP是受细胞内ATP调节的一种内向整流钾通道,存在于 心肌细胞膜,骨骼肌,平滑肌,胰腺β细胞, 心肌细胞膜,骨骼肌,平滑肌,胰腺β细胞,脑,肾脏和 细胞器(线粒体) 细胞器(线粒体)等. 心肌细胞膜KATP开放: 开放: 心肌细胞膜 钾外流 缩短动作电位时程 膜超级化 减少钙内流 减轻细胞损伤
20
事 件 率 (%)
15
10
5
0
有 (n=45)
无(n=380)
Kloner RA et al. Circulation, 1998; 97: 1042-1045.
PTCA中发生的缺血预适应 PTCA中发生的缺血预适应
球囊扩张90 球囊扩张 秒 (第一次扩张 第一次扩张) 第一次扩张 ST 段变化 - 缺血的心电图表现 缺血的心电图表现(mV)
70
(%) 60 梗死面积
* p<0.05 vs. 对照 §p<0.05 vs. 尼可地尔 + 5HD
均值 ±SE
50 40 30 20 10 0 对照组
*§
组 尼可地尔组 5HD组 尼可地尔 +5HD组 组
5-HD:5-羟基葵酸盐,线粒体 ATP通道选择性阻滞剂 : 羟基葵酸盐 线粒体K 羟基葵酸盐,
Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523
通道开放剂 开放剂尼可地尔适用于各种心绞 KATP通道开放剂尼可地尔适用于各种心绞 痛
适合各种类型心绞痛,总有效率达 适合各种类型心绞痛,总有效率达71.8% (n=8349)
总有效率 劳力型心绞痛 卧位心绞痛 71.8% 71.8% 75.9% 67.3% 73.5% 72.6% 71.8%
其次减少心绞痛的症状和缺 血的发生, 血的发生,改善生活质量
Circulation, 1999; 99: 2829
减少或消除症状
Eur Heart J, 2006; 27: 1341
减轻症状 抗心绞痛治疗) (抗心绞痛治疗)
减少心绞痛的症状 和缺血的发生
预防事件 改善预后) (改善预后)
预防心肌梗死和死亡
JCAD 研究组 Circ J 2010; 74: 503 – 509 研究组.
主要终点事件:全因死亡 主要终点事件:
10
对照组 尼可地尔 尼可地尔
HR 0.65 (0.51-0.84) ) p=0.0007
) 患者百分比 (%)
7.5
5
35%
2.5
0
0
0.5
1
1.5
时间 (年)
2
2.5
3
JCAD 研究组 Circ J 2010; 74: 503 – 509 研究组.
0.90
0.85
标准治疗+安慰剂 标准治疗 安慰剂 84.5% (398/2,561)
年
2
IONA 研究组 Lancet 2002; 359: 1269 研究组.
3
日本冠心病(JCAD)研究 日本冠心病(JCAD)
研究目的: 研究目的: JCAD研究是一项多中心 (217中心 协作性,前瞻性,观察性,在大样本 研究是一项多中心 中心), 中心 协作性,前瞻性,观察性, 量冠心病患者中进行的临床试验.调查日本的冠心病危险因素, 量冠心病患者中进行的临床试验.调查日本的冠心病危险因素,药物治 疗现状以及治疗结果的比较 研究对象和方法 : JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人,要求冠脉造影检查时至少一支 研究连续入组缺血性心脏病病人, 研究连续入组缺血性心脏病病人 主冠脉75%以上狭窄. 以上狭窄. 主冠脉 以上狭窄 喜格迈组2,558名,安慰剂组2,558名 名 安慰剂组 喜格迈组 名 研究剂量: 研究剂量 喜格迈5mg tid,对照组为安慰剂 , 随访时间:平均随访时间为 年 随访时间:平均随访时间为2.7年
硝酸酯类 Ca2+拮抗剂 β-受体阻断剂 受体阻断剂
抗心肌缺血药物存在的问题
血压下降 心功能低下 心律失常 血液窃流 耐药现象
新型抗心肌缺血药物的开发
机体内存在着强大的自身保护系统 ATP敏感性钾通道(KATP )的发现为新型抗 敏感性钾通道( 敏感性钾通道 心肌缺血药的开发提供了理论基础 1986年Murry等提出了缺血预适应的概念 年 等提出了缺血预适应的概念 人类也存在预适应的自身保护反应 调动机体的内源性防御系统, 调动机体的内源性防御系统,提高组织的 耐缺氧能力,增强细胞的自身保护机制 耐缺氧能力,增强细胞的自身保护机制
Noma A.Nature,1983;305(5930):147-148.
心肌细胞线粒体K 心肌细胞线粒体 ATP开放
膜去极化, 内流,调节基质容积大小, 膜去极化,K+内流,调节基质容积大小,控制 电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程, 电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程,促进 线粒体呼吸,增强组织耐缺氧能力. 线粒体呼吸,增强组织耐缺氧能力.
20
10
*
0
*
对照组
尼可地尔组
Lamping KA et al. J Cardiovasc Pharmacol, 1984; 6: 536 Pharmacol,
通道开放剂 开放剂减少心肌梗死面积 KATP通道开放剂减少心肌梗死面积
对照组梗死面积为53%,尼可地尔组降至5%(p<0.05) ,尼可地尔组降至 对照组梗死面积为 ( 线粒体K 阻滞剂5-HD阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用 线粒体 ATP阻滞剂 阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用
通道开放剂 开放剂在各国指南中地位 KATP通道开放剂在各国指南中地位
欧洲稳定性心绞痛指南( 欧洲稳定性心绞痛指南(2006) ) 通道开放剂可用于缓解和控制症状,治疗心脏X综合征 开放剂可用于缓解和控制症状 KATP通道开放剂可用于缓解和控制症状,治疗心脏 综合征 中国慢性稳定性心绞痛防治指南( 中国慢性稳定性心绞痛防治指南(2007) ) KATP通道开放剂可用于缓解和控制症状,推荐级别 类 通道开放剂可用于缓解和控制症状,推荐级别IIa类 开放剂可用于缓解和控制症状 日本心肌梗死二级预防( 日本心肌梗死二级预防(2006) ) 通道开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后, 开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后 KATP通道开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后,又减轻 缺血的抗心绞痛药物 英国非ST段抬高急性冠脉综合征指南( 英国非 段抬高急性冠脉综合征指南(2001) 段抬高急性冠脉综合征指南 ) 尼可地尔有助于缓解胸痛, 尼可地尔有助于缓解胸痛,减轻缺血和控制心律失常 胸痛
Murry CE, Circulation, 1986; 74(5):1124-1136. Noma A. Nature, 1983; 305(5930):147-148.
缺血预适应的概念
缺血预适应: 缺血预适应:是指短时间的缺血能使心肌细胞对 随后发生的长时间缺血更加耐受 临床实际中的缺血预适应: 临床实际中的缺血预适应:
小 结
药物仍然是心绞痛治疗的基本方法, 药物仍然是心绞痛治疗的基本方法,现有的抗心肌缺血 药不同程度存在着一定的局限性 缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤, 缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤,其中线粒体 KATP开放起关键作用 动物实验证明,线粒体K 动物实验证明,线粒体KATP 开放剂可以保护心肌细胞和 减少心血管事件 IONA研究和JCAD研究证实K IONA研究和JCAD研究证实KATP 开放剂尼可地尔可以有效 研究和JCAD研究证实 减少心血管事件, 减少心血管事件,改善预后 线粒体K 线粒体KATP 开放剂是新作用机制的抗心绞痛药物
Lancet 2002;359:1269-75
尼可地尔主要终点事件显著下降
1.00
CHD死亡,非致死性MI, CHD死亡,非致死性MI,或因心源性胸痛的非计划入院 死亡 MI
无事件患者的比例
0.95
相对风险下降17% 相对风险下降 p=0.014
标准治疗+尼可地尔 标准治疗 尼可地尔 86.9% (337/2,565) )