2009年12月 云南化工 D e c .2009　第36卷第6期 Y u n n a n C h e m i c a l T e c h n o l o g y V o l .36,N o .6　拉米夫定的合成进展徐凤杰,杨永忠(西安瑞联近代电子材料有限责任公司,陕西西安710066)收稿:2009-09-17 接受:2009-11-9作者简介:徐凤杰(1981-),女,山东菏泽人,助理工程师,硕士,主要从事药物合成研究。

摘　要:　拉米夫定是新一代的嘧啶核苷类抗病毒药物,可通过降低乙型肝炎病毒(H B V )依赖R N A 的D N A 多聚酶生物活性,明显抑制H B V -D N A 的合成,具有作用强、安全、不良反应少等特点,是治疗不同类型的乙型病毒性肝炎的新选择。

一般的化学合成方法存在异构体拆分困难,如果在合成过程中引入薄荷醇作为手性拆分试剂,可直接得到旋光性的拉米夫定,适合工业化生产。

对光学纯拉米夫定的合成及前景进行了综述。

关键词:　拉米夫定;乙型肝炎;贺普丁中图分类号:　T Q 460.6 文献标识码:　A 文章编号:　1004-275X (2009)06-0033-03 拉米夫定为核苷类逆转录酶抑制剂,是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物,英文名l a m i v u d i n e ,又称3-T C 。

是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类抗病毒药物,于1995年获美国F D A 批准上市。

其化学名为(2R )-羟甲基-(5S )-(胞嘧啶-1′-基)-1,3-氧硫杂环戊烷,商品名为贺普丁(e p i v i r ),是新一代核苷类抗乙肝药物。

可通过降低乙型肝炎病毒(H B V )依赖R N A 的D N A 多聚酶生物活性,明显抑制H B V -2D N A 的合成[1]。

目前,临床上用于治疗慢性乙型肝炎、失代偿期肝硬化及H I V 感染[2]。

迄今为止,拉米夫定治疗乙肝的疗效已得到全球性的认可,有望突破多年来临床上治疗乙型病毒性肝炎的困境,成为抗H B V 的理想手段[3]。

具有作用强、安全、不良反应少等特点,是治疗不同类型的乙型病毒性肝炎的新选择。

应用拉米夫定对肝脏炎症稳定、储备功能的提高和推迟向肝功能衰竭发展均有一定意义。

有文献报道,拉米夫定对于治疗艾滋病也有一定作用,因此该药引起更多人的关注[4]。

关于拉米夫定的相关报道很多,而系统的介绍拉米夫定的有效合成方法的文章较少,本文就光学纯拉米夫定的合成及前景作如下综述。

1　合成方法目前,拉米夫定的合成方法分为生物合成法和化学合成法。

生物合成法是利用生物酶作催化剂,光学纯拉米夫定的酶催化工艺[5,6]制备,虽然反应条件比较温和,但是酶的制备处理比较繁琐,最后产品分离纯化工艺繁杂,产品收率较低,距离实现工业化生产还有很长一段距离。

化学合成方法中,以L -古洛糖为原料可以直接合成拉米夫定,但反应路线太长,难度较大,产率较低[7,8];以溴代二乙氧基乙烷和硫代苯甲酸为原料,经水解,环化,乙酰化,层析去除反式体,脱乙酰基后得顺式产物。

乙酰化的顺式产物与氯甲酸L 孟酯反应,重结晶分离出(2R ,5S )异构体,氨解得拉米夫定[9]。

该方法路线较长,且用层析柱分离,收率较低;3-2巯基-2-羰基丙酸和乙醛醇的苯甲酸酯为原料,反应历经4步,原料简便易得,价格便宜。

这是文献报导中合成拉米夫定最简便直接的不对称合成方法[10]。

由于立体空间结构的不同,拉米夫定存在着2对光学异构体,分别为:c i s -2D (+)s d d c ,c i s -2L (-)s d d c 和t r a n s -2D (+)s d -d c ,t r a n s -2L (-)s d d c 。

且反式构象体L (-)s d d c 的抗病毒活性比顺式构象体D (+)s d d c 强50倍[11]。

以上合成出产物是拉米夫定与其对映体的混合物,拆分难度较大,成本高,收率低。

本文将工艺简单,有工业化生产前景的光学纯拉米夫合成路线总结如下。

1.1　方法一以L -薄荷醇乙醛酸酯一水合物为手性源,直接与2,5-二羟基-1,4-二噻烷反应,经过不对称合成而得拉米夫定,这是目前最经济实用,也是实现工业生产最为常用的一条方法。

该方法中,(2R ,5S )-5羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷基酯(1)经过氯化亚砜氯代后,与胞嘧啶的硅醚化物反应制得(2R ,5S )-5(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷基酯(3),后经硼氢化钠还原,经水杨酸成盐,然后用三乙胺碱化游离纯化,反应过程如图1所示。

得到药用价值的拉米夫定[12],这种方法也是目前大生产中经典方法。

该方法是英国葛兰素集团有限公司1995年在中国申请的专利方法,其专利保护大大限制了国内的工业化生产。

图1　合成路线一F i g u r e 1　S y n t h e t i c r o u t e 11.2　方法二对于方法一,反应用氯化亚砜作为氯代试剂,原料毒性大,同时,反应过程中产生大量二氧化硫废气,对设备腐蚀严重,并严重污染环境,影响操作人员安全。

游金宗[13]等人在氯代反应中用双(三氯甲基)碳酸酯代替方法一中的氯化亚砜(A ),氯代反应后副产物为二氧化碳,生产过程中,操作安全方便,绿色环保,而且该方法可以一锅法进行反应,步骤简单,节约成本,对于工业化生产意义重大。

1.3　方法三扈占坤[14]等采用薄荷醇及乙醛酸为原料,经过酯化,环合,酰化,耦合,还原五步得到最终产物。

采用更简单易得的原料开始合成,同时解决了某些原料试剂的回收利用的问题,大大降低了生产成本。

最后产品提纯用乙醇和乙酸乙酯重结晶,操作简单,产品损失少,避开了葛兰素专利关于氯代和水杨酸权力的要求。

该方法具有所需原料易得,成本低,安全性高,易于大规模生产的优点,总收率达到24.8%,为在我国生产拉米夫定提供了一条可行的工艺路线。

图2　合成路线三F i g u r e 2　S y n t h e t i c r o u t e 31.4方法四王宪登[15]等人以L -薄荷醇为起始原料,在对甲基苯磺酸催化下与L -酒石酸发生酯化反应,再经过高碘酸钠氧化生成乙醛酸-L -薄荷酯(2),化合物2在乙酸催化下与2,5-二羟基-1,4-二噻烷发生环合反应生成(2R,5R )-5-羟基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷酯(3),化合物3与氯化亚砜进行取代反应生成(2R,5S)-5-氯-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷酯(4),化合物4不经分离,在氢化钠催化下与胞嘧啶缩合生成(2R,5S )-5-(胞嘧啶-1′-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷酯(5),最后化合物5经氢化铝锂还原生成目标化合物拉米夫定,总收率26.2%。

该反应收率高些,但是反应中用到氢化钠及易燃,操作危险性大。

图3合成路线四F i g u r e 3　S y n t h e t i c r o u t e 42　展望2007年全球每年约有80万人使用贺普丁,拉米夫定目前在中国的终端销售额达到10亿元人民币左右,在中国药品市场单品销售排行榜上位列第二,具有良好的市场前景。

目前,大部分拉米夫定药物靠进口,国内生产极少。

制取光学活性拉米夫定的方法较多,但是存在着原料价格贵、操作繁琐,产品质量不好等缺点。

所以寻找原料易·34·云南化工 2009年第6期　得,反应条件温和,操作简便,得到的产品质量好,适合工业化生产是我们最终的目标。

对其合成路线进行改进,减少合成步骤,提高收率,降低成本也是人们关注的课题。

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