• 2.2 社会心理因素 • 一些研究提示，不良生活事件，如离婚、 重病或屡遭不幸，可导致抑郁症。 • 2.3 躯体疾病 • 许多躯体疾病和状况，如中风、心脏病 发作、癌症、慢性疼痛、糖尿病、激素 紊乱和晚期疾病，往往可以导致抑郁症。
3 抑郁症发病的机制
• 3.1单胺递质与抑郁症
• 脑内去甲肾上腺素（NE）与抑郁症关系 密切； • 5-羟色胺（5-TH）与抑郁症关系密切。 • 两种甚或3种单胺神经递质系统功能失 去平衡便会导致抑郁症。
• 3.3抑郁症的细胞分子机制 • 在信号转导水平上，抗抑郁剂长期用 药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化 酶(AC)-cAMP-PKA信号通路活性增强， 却降低PLC-PKC信号通路的活性，据此， 有的学者提出AC-PKA与PLC-PKC信号 转导平衡失调是抑郁症发病的机制。
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在基因转录水平上，cAMP作为 第二信使，它激活相应的功能蛋白 CREB(cAMP反应元件蛋白)，继而作用 在靶基因上，激活基因的表达。抗抑郁 剂慢性用药后，海马中cAMP和CREB的 mRNA含量增加，而且，脑源性神经生 长因子(BDNF)及其受体trKB的mRNA 也增加。脑内注入BDNF可显示抗抑郁 作用。
• 3.2.1促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) • 应激刺激，如低血糖、失血、剧痛以及精神 紧张等,引起HPA轴兴奋性提高，然后通过 CRH引起垂体—肾上腺皮质系统反应。CRH不 仅能作用于内分泌系统，而且参与应激反应。 过多的应激刺激会造成CRH的过度分泌和HPA 轴亢进，到成年后其抑郁症发病机率会更高， 从而出现一系列抑郁症状，如睡眠和饮食障碍， 性欲下降和精神行为改变等。
1 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
• 机制： MAOI是20世纪50年代初期发现的抗抑郁药。 作用机制是抑制降解单胺的氧化酶活性，从而阻 断神经递质的降解。 • 种类：不可逆性抑制剂包括苯环丙胺、苯乙肼等. 吗氯贝胺为新一代可逆性的抑制剂。 • 特点：新一代可逆性MAOI的耐受性明显高于老一 代，对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，对 用TCA(三环类)无效的抑郁患者、非典型性抑郁和 伴焦虑的老年患者也常有效，同时能改善睡眠质 量。
单胺氧化酶抑制剂 非选择性不可逆 新型可逆性抑制A型MAO 单胺类递质的再摄取抑制剂 非选择性单胺再摄取抑制剂 TCAs:Imipramine 四环类 选择性单胺再摄取抑制剂 SSRIs：fluoxetine NRIs：reboxetine SNRIs：velafaxine 单胺类受体激动剂 5HT1A受体激动剂
• 3.2.3肾上腺皮质激素
• 抑郁症患者的肾上腺皮质增生约38％，增生 的程度与皮质醇有关；随着抑郁症状的缓解， 这种增生也似乎随着皮质醇的正常化而逐步消 失，这与HPA轴的慢性或持续活跃有关。许多 研究者都证实，有HPA轴活动亢进的患者和一 些抑郁患者中，这种脉冲式的皮质醇分泌节律 更频繁也更持久，因此推测这种分泌方式可能 参与了抑郁的发病。
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脑细胞再生—凋亡与抑郁症。近 代神经科学发现脑细胞同样存在着凋亡 与再生现象，二者的平衡是维持正常脑 功能的重要因素。抑郁症患者脑内存在 特定部位的脑萎缩现象，促使许多学者 将研究注意力转向应激脑损Βιβλιοθήκη 和抗抑郁 剂神经保护作用的研究上来.
1 国外抗抑郁药的应用现状 抗抑郁药的市场
• 国外对抗抑郁药物的研究开发很重视， 正集中力量加强此类药物的研制开发。 • 抗抑郁药2001年全球的销售额接近120亿 美元，到2005年销售额超过190亿美元。
7 NE和DA再摄取抑制剂(NDRI)
• 机制：中度NE和相对弱的DA再摄取抑制 剂，不作用于5-HT。 • 种类：代表药物为盐酸安非他酮。 • 特点：作用与TCA及SSRIs相当。各种类 型的抑郁障碍，该药转躁风险小，同样 适用于双相抑郁。
8 NE能和特异性5-HT能抗抑郁药 (NaSSA)
2三环类抗抑郁药(TCA)
• 机制：50年代出现的第一代抗抑郁药。抑制突 触间隙中5-HT和NA的再摄取，以增加突触间隙 中单胺递质的浓度。 • 种类：目前国内市场供应的TCA类有丙咪嗪、 氯丙咪嗪、阿米替林等。 • 特点：各种抑郁症。 TCA的具有疗效确切(对 于抑郁症疗效为60%-80%)和价格低廉的优点。 • 缺点：①临床20%－30%无效；②同时阻断胆碱、 组胺和а1-肾上腺素受体，副作用明显，超量 容易中毒；③不可与MAOI合用，同时TCA可增 强拟肾上腺素类药物的升压作用，故用本类药 物期间，禁用升压药。
抗抑郁症药物应用与研究进展
北京中医药大学 孙建宁 教授
提 纲
• 抑郁症发病机制 • 抗抑郁剂研究进展 目前常用抗抑郁药物的分类 抗抑郁剂研究进展 新型抗抑郁药物研究的思路策略 抗抑郁药物研究中常用的动物模型
抑郁症发病机制
1 抑郁症的概念
₪抑郁症是一种常见的精神情感障碍。 表现为抑郁心境，兴趣缺失，负罪感或 自我价值评价降低，睡眠或食欲障碍， 精力下降，注意力不集中等。 ₪ 抑郁症长期或反复发生可能会导致失 能和自杀。
• 3.2.5HPA轴与免疫机制 • 有研究表明，重症抑郁是以HPA轴 活动亢进和伴有IL-1、IL-2产物增加 的免疫系统激活为特征的。已经知道 IL-1β、IL-2能够增强HPA轴在免疫反 应中的活性。
• 3.2.6HPA轴与5－HT • 在抑郁的发病机制中，已经证实HPA轴 和5-HT之间有着紧密的联系。皮质类固醇是 通过糖皮质激素受体和盐皮质激素受体来调节 5-HT的功能，主要是二者的比例发生改变， 同时5-HT受体mRNA水平及传导功能降低， 支持经典的抑郁发病过程中5-HT功能低下的 学说。 • 5-HT受体有许多亚型，每个亚型又 可以分为次亚型，相互之间功能不同。
• 机制：抑制突触前膜5一HT的再摄取，增加突触间 隙内5一HT的浓度，提高5－HT能神经的传导，从 而发挥抗抑郁作用。 • 种类：其代表有美国礼莱公司的氟西汀、英国史 克公司的帕罗西汀、辉瑞公司的舍曲林、丹麦 Lund beck公司的西酞普兰等。 • 特点：治疗抑郁症的首选药物。SSRI用于抑郁症 患者的持续治疗，不良反应少，可有效减少复发， 依从性高，是理想的维持治疗首选药物。氟西汀 起效慢，有食欲减退、失眠、焦虑、恶心、腹泻、 性功能减退、头痛等不良反应，容易出现 5－HT 综合症。
₪ 抑郁症是一种严重影响人类健康的疾 病。全球大约1.21亿人患有抑郁症；据 《2001年世界卫生报告》，到2020年抑 郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾 病，目前抑郁症已经成为世界第四大疾 患。
2 抑郁症的病因
• 2.1 遗传 • 与许多其它疾病一样，抑郁症往往 在家族中集中出现。若父母中有一 人患抑郁症，则孩子患该病的机会 增加10%~13%；在完全相同的孪生子 中，这个数值还要大。如果孪生子 中有一人患抑郁症，那么另一个人 在一生中患抑郁症的可能性是70%。
5 选择性去甲肾上腺素重摄取抑 制剂(NARI)
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5HT和去甲肾上腺素再摄取抑制 剂(SNRI )
• 机制：通过选择性阻滞NA和5－HT两种递质的再摄 取而发挥抗抑郁作用。 • 种类：目前临床使用的有文拉法辛、度洛西汀和 米那普仑等。 • 特点：与TCAs的不同在于除了对5-HT及NE的再摄 取的抑制作用外，对a 1、胆碱能及组胺受体无亲 和力。安全性和耐受性较佳，起效快，复发率低。 不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震 颤、阳痿和射精障碍。可引起高血压，用药期间 需监测血压，有出现躁狂可能。
3 四环类抗抑郁药(HCA)
• 机制：以三环类为基础而研制出。对NE 的再摄取抑制强于5-HT，选择性阻断突 触前膜a2肾上腺受体，使突出间隙的去 甲肾上腺素浓度升高，阻断脑内5-HT受 体。 • 种类：该类药物主要有麦普替林、米舍 林、米安色林、诺米芬辛等。 • 特点：该类药抗抑郁作用肯定，几乎无 心脏毒性，老年人和心脏病患者易于耐
2.1具抗抑郁活性的中草 药
2.1.1理气类
• 槟榔(Areca catechu nut):棕桐科槟榔 属植物。具行气导滞之功。小鼠强迫游 泳及悬尾实验表明其抗抑郁作用与吗氯 贝胺(单胺氧化酶A选择性抑制剂)效果相 似。槟榔的二氯甲烷馏分与其抗抑郁作 用有关，而其生物碱无此作用。
2.1.2平肝类
• 3.2.4糖皮质激素受体
• 抑郁病人的HPA系统常常可以出现一些 明显的改变，并且可以被抗抑郁药所纠 正。HPA轴活化的一个主要特征就是肾 上腺皮质激素受体(GR)对ACTH产物即 皮质醇的敏感性下降，其功能也降低。 皮质激素的作用效果主要依靠细胞受体 的调控，特别是GR。许多研究都表明抑 郁患者的GR数量和功能下调。
• 机制：NaSSAs 抑制 a2自身受体和a2异 身受体，阻断NE5-HT和NE传递的反馈抑 制。 阻断突触后膜 5-HT2、5-HT3，提 高 5-HT1效应。 • 种类：代表药物为米氮平。 • 特点：具有抗焦虑、镇静作用，避免焦 虑、恶心、性功能障碍等不良反应。 NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药， 但需进一步积累临床资料。
• 3.2.2促肾上腺皮质激素(ACTH)
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在HPA轴中，ACTH的测量被证明在判定 情感障碍性疾病中十分有用。因为HPA的功能 阻断包括了脑垂体和中枢神经系统，有证据可 以证明ACTH是可以影响动物甚至人的行为的， 脑垂体ACTH的释放和肾上腺皮质醇并不只是 单独的存在释放与反馈的作用机制。研究表明， 在生理紊乱情况下，其他对肾上腺皮质醇的刺 激会同ACTH共同发挥作用。
• 据对国内14城市样本医院对抗抑郁药年度 统计数据看，2002年与2001年同比增长率 为101.53%。 • 我国目前临床使用的几个品种中，进口药、 合资药为主，基本都为第二代抗抑郁药。 其中进口8种，国产(合资)7种。 • 排在前5位的是氟西汀、帕罗西汀、氯米帕 明、舍曲林、文拉法辛等。
单胺假说和抗抑郁药物
• 新的发展: • 1）认为抑郁症发病与脑内受体功能改 变有关，即长期神经递质的异常，引发 受体功能产生适应性（adaptation）改 变。 • 2）抑郁症发病不仅限于单一的神经递 质受体系统，也不仅限于受体本身的数 量和密度的改变，还会累及受体后信号 转导功能甚至影响基因转录过程。