N H NH H
H
4
5
③
H O
1.ClCO2CCl3/甲苯 2.BF 3Et 2O 甲 3.HCl/乙醇 /异丙醇 乙 异
④
N
N
. HCl
H
⑤
反应机理
①
Cl + Na 四氢萘 作溶剂 室温50℃以下 ℃ Na + NaCl
Na Na + 相 转移催化剂 N,N,N',N'-四甲基乙二胺 四 +
Na + CO2
COONa H+
COOH
②
H H2C OH H2CO N N H奎宁 /乙 醇 乙源自COOHH COOH (S)
拆分
奎宁结构式
③
H COOH
+
SOCl2
DMF(催化剂) 催 甲苯(溶剂) 溶
H COCl
H COCl +
N H H2N 乙酸乙酯
O H N H H
N
④
3NaBH4 +
4BF3
2B2H3
分子式： C19H24N2O.HCl
分子量：332.87
合成路线一
US 5510486[P]
H COOH 3(S)
1.KOBu-t/n-BuLi/-30℃/N2 ℃
COOH 2
奎宁 /乙醇 乙 拆分
1
2.CO2
3.H+
O
1.SOCl2/DMF/甲苯 甲 N 2. H /乙酸乙 酯 乙 NH 2
N H NH
H
合成路线一
US 5510486[P]
H COOH 3(S)
1.KOBu-t/n/-BuLi/-30℃/N2 ℃ 2.CO2 3.H+
COOH 2
奎宁 /乙醇 乙 拆分
1
O
1.SOCl2/DMF/甲苯 甲 N 2. H /乙酸乙 酯 乙 NH 2
N H NH
NaBH4/BF3-Et2O THF
H H NH
Diagram
CONTENTS
1
药物简介 合成路线 机理探讨
2
3
癌症
癌症是威胁人类健康和生命的重要因素之一，而化疗 化疗 作为癌症治疗的首选方法已被越来越多的病人所接受，但 化疗常伴随一些副作用，其中呕吐和恶心是最令人沮丧和 烦恼的。病人由于呕吐 呕吐而要求减少化疗、中断化疗，直接 呕吐 影响了化疗的疗效和病人的生活质量。
+
3NaBF3
O H N H H
N H N H H
N
⑤
N H N H H + ClCO2CCl3 H H N COCl
N
N H N H C+ O H N C O
N
O
N H N
.
H
HCl
目前已上市的5-HT3受体拮抗剂 受体拮抗剂 目前已上市的
2代 代 1代 代
帕洛诺司琼 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 多拉司琼
帕洛诺司琼（palonosetron）
瑞士Helsinn公司研发选择性5-羟色胺受体拮抗剂。
2003年7月25日，获美国FDA批准，用于预防中至 高度呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后 在美国首次上市。
COOH
COOH
合成路线二
US 5202333[P]
COOH
H NH2 N
O
N H NH
n-BuLi/DMF/THF -70℃ ℃
1
ClCOCOCl/CH2Cl2/DMF
2
O
N H N
O
N N
H2/20%Pd(OH)2 . C HAc/HClO 4
HCl/乙醇 乙
.
HCl
4
3
H O N
乙醇
N
重 结晶（2次） 次
异丙醇/浓盐酸 浓
N
异 丙醇/水 水
N
.
HCl
H
合成路线四
US 5567818[P]
O
O
N N O 2
O
N N
O O 1
N
NH2
.
TFA
H2 5%Pd-C
3
O
. TFA
(CF 3CO)2O
O
N N OH
O
N N
NaBH4
. TFA
H O N
HCl PrOH
. HCl
5
4
N
H2 5%Pd-C
. HCl
NaBH4/BF3-Et2O THF
H H NH
N
H
4
H O N N
5
1.ClCO2CCl3/甲苯 2.BF 3-Et2O 甲 3.HCl/乙醇 /异丙醇 乙 异
. HCl
H
合成路线二
US 5202333[P]
COOH
H NH2 N
O
N H NH
n-BuLi/DMF/THF -70℃ ℃
1
ClCOCOCl/CH2Cl2/DMF
具有疗效高、毒副作用小、半衰期长（约40h）、用 量剂量小、与受体的亲和力是其他5-羟色胺受体拮抗 剂的100多倍等特点。
美国综合癌症网（NCCN）推荐帕洛诺司琼为预防 化疗引发的恶心和呕吐的首选药物。
盐酸帕洛诺司琼
英文名： Palonosetron hydrochloride 商品名： Aloxi 化学名：(3aS)-2-(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3yl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-benz[de]isoquinolin1-one monohydrochloride
传统的止吐药——多巴胺D2-受体阻断药
鲁卡因酰胺衍生物：灭吐灵
苯类：氟哌啶醇和氟哌啶 吩噻嗪类：氯丙嗪和甲哌氯丙嗪
抗呕吐效果依次为：灭吐灵>丁酰苯类>吩噻嗪类
灭吐灵除了阻断多巴胺D2受体外，还是一种弱的5-HT3受体 拮抗剂，这是其止吐效果优于其他传统药物的主要原因。
5-HT3受体拮抗剂止吐药 受体拮抗剂止吐药
2
O
N H N
O
N N
H2/20%Pd(OH)2 . C HAc/HClO 4
HCl/乙醇 乙
.
HCl
4
3
H O N
乙醇
N
重 结晶（2次） 次
H
. HCl
合成路线三
CN1048727C[P]
O N H N
1.NaOH/甲苯 甲 H2/10%Pd-C(水分含 量V60%) 水
.
HCl
2.THF
H O
N
H
4
H O N
5
1.ClCO2CCl3/甲苯 2.BF 3-Et2O 甲 3.HCl/乙醇 /异丙醇 乙 异
N
. HCl
H
中间体1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的合成
US 5510486[P] US 4657581[P]
1.KOBu-t/n-BuLi/-30℃/N2 ℃ 2.CO2 3.H+
Na/氯苯/N2 2.N,N,N',N'-四甲基乙二胺 氯 四 3.CO2/乙醚 乙 4.H+
H
. HCl
较好的合成路线
H COOH 3(S)
Na/氯苯/N2 2.N,N,N',N'-四甲基乙二胺 氯 四 3.CO2/乙醚 乙 4.H+
COOH 2
奎宁 /乙醇 乙 拆分
1
② ①
O
1.SOCl2/DMF/甲苯 甲 N 2. H /乙酸乙 酯 乙 NH 2
N H NH
NaBH4/BF 3 Et 2O THF
由于不具有多巴胺拮抗剂活性，因而不产生锥体外副作用。
特点
作用机制
5-HT3受体主要存在于CNS和胃肠道中，5-HT3受体拮抗 剂通过迷走神经和内脏神经作用于CNS和胃肠道。从而阻 断因癌症化疗和放疗引起的呕吐反射。
应用
多用于治疗癌症化疗所致的急性呕吐，对癌症放疗、肠梗 阻、肾衰及大脑受伤所致的恶心以及由多种原因引起的顽 固性恶心也有效。