Nathan et al. Diabetologia 2009;52:17–30
2012年ADA/EASD共识提出选择降糖药物需要综合考虑
疗效（降HbA1C能力） 对体重的影响
安全性
低血糖 副作用
心血管危险因素
Diabetologia (2012) 55:1577–1596
2012ADA/EASD共识推荐： GLP-1类似物作为二甲双胍之后的选择之一
健康饮食 , 控制体重，增加运动
起始单药治疗
疗效(↓HbA1c) 低血糖 体重 副作用 成本
二甲双胍
高 低风险 中性/减少 胃肠道反应/乳酸酸中毒 低
3个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗
两种药物联合治疗
二甲双胍 +
二甲双胍 +
二甲双胍 +
二甲双胍 +
二甲双胍 +
疗效 (↓HbA1c) 低血糖 体重 主要副作用 成本
SU
高 中度风险 增加 低血糖 低
TZD
高 低风险 增加 水肿 HF Fx 高
DPP-4抑制剂
中度 低风险 中性 极少 高
GLP-1受体激动剂
高 低风险 减少 胃肠道反应 高
胰岛素（通常是基础）
最高 高风险 增加 低血糖 多变
Diabetologia 2012; 55:1577–96
基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间
步骤3
2级:经验证比较有效的治疗
生活方式 + 二甲双胍
+ 吡格列酮 +磺脲类
生活方式 + 二甲双胍 + GLP-1 类似物b
无低血糖症 / 体重 下降// 恶心/呕吐
aSulfonylureas b
生活方式 + 二甲双胍 + 基础胰岛素
other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. sufficient clinical use to be confident regarding safety.
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
多数传统治疗随时间延长可导致体重增加
UKPDS: 12年增加8kg 8 7 体重变化 (kg) 6 5 4 3 格列苯脲 (n=277) 胰岛素 (n=409) 体重 (kg) 100 ADOPT: 5年增加4.8kg
β细胞功能 (%, HOMA)
80 60 40 20 0 –12 –10
诊断糖尿病
推断诊断前β细胞功能
–8 –6 –4 –2 0 2 4 6 8
距离诊断的年数
HOMA: homeostasis model assessment
Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)
肠道
L细胞分泌GLP-1
GLP-1
胰腺
胰岛素分泌和合成 β 细胞新生 β 细胞凋亡 α 细胞胰高糖素分泌
肝脏
葡萄糖输出
肌肉
胰岛素敏感性
Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;2131–57
GLP-1对胰腺多种细胞发挥作用
胰岛素合成 葡萄糖依赖的胰岛素分泌， 葡萄糖依赖的胰岛素分泌
GLP-1
• • 由小肠远端的L细胞分泌 由30个氨基酸组成
•
• • • •
进食刺激其释放 (直接腔内刺激和间接神经刺激) 具有多重功效 半衰期仅1-2分钟 在体内可被广泛存在的二肽激肽酶 （DPP-Ⅳ）快速降解而失活 从肾清除
抑制 胰高血糖素 分泌 抑制 胃排空 GLP-1 功能 刺激葡萄糖 依赖性胰岛素 分泌
Standard Intensive
Standard
Intensive
1. The ACCORD Study Group. NEJM 2008;358:2545–59; 2. Duckwoth et al. (VADT Study group) N Eng J Med 2009;360:120; 3. The ADVANCE Collaborative Group. NEJM 2008;358:2560–72
0
30 时间（分）
80
120
Data are mean±SEM. Vilsbø ll et al. Diabetologia 2002:45:1111–9
早期应用GLP-1可刺激动物模型β细胞质和量的增加
Key
箭头表示 GLP-1效应
-细胞增殖
-细胞凋亡
-cell
-细胞肥大 -细胞新生
β细胞再生和细胞量增加
肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要
血浆葡萄糖 血浆葡萄糖(mmol/L) 15 胰岛素 (mU/L)
胰岛素应答反应 80 60 40 20 0 –10 –5 肠促胰素 效应
10 5
0 –10 –5
60 120 时间 (分) 口服葡萄糖负荷
180
60 120 时间 (分)
180
静脉输注葡萄糖
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖
96
92
2 1
0 0 3 二甲双胍 (n=342) 6 随机后年 9 12
88
0 0
1 罗格列酮 二甲双胍 格列苯脲
2
3
4 年
5
常规治疗组 (n=411);饮食控制,若 FBG>15 mmol/L则加用SU，Met和/或Met
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
ACCORD, ADVANCE和VADT研究提示：重度低血糖 事件随治疗强化而增加
ACCORD1
重度低血糖事件发生率（％） (%)
VADT2
重度低血糖事件发生率（％） (%)
25 20 15 10 5 0
ADVANCE3
p<0.001
12 10 8 6 4 2 0
p<0.001
p<0.01 每100患者/年
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
GLP-1
• 正常人口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖所触发的胰岛素分泌反应强烈，
其主要原因是前一种情况导致了胃肠道分泌肠促胰岛素（incretin） • 肠促胰素是胃肠道在摄食营养物质刺激下产生的一组对物质代谢有重 要生理作用的多肽类激素，它能与位于胰岛β细胞表面的特异性受体 结合，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促使产生饱食感 • 胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种重要的肠促胰素
被DPP-4酶降解失活
天然GLP-1
作用于CNS 产生饱腹感
增加 糖原、 脂 肪合成
GLP-1受体在人体内广泛分布
心脏和内皮系统 中枢和外周 神经系统 胰岛α细胞和β细胞
肾脏
GLP-1
肌肉组织
胃肠道系统
脂肪组织
肺
GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用
心脏
心脏保护作用 心脏输出
胃
胃排空
大脑
神经保护作用 食欲
β细胞凋亡可能是2型糖尿病β细胞衰竭的主要原因
Butler et al. Diabetes 2003;52:102–10
β-细胞凋亡 (%)
传统治疗2型糖尿病随着病程延长血糖控制逐渐恶化
UKPDS
9 8.5 常规治疗* 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素
ADOPT
8
罗格列酮 二甲双胍 格列苯脲
HbA1c 中位数(%)
2型糖尿病患者的β细胞结构紊乱、细胞数量 逐渐减少、凋亡增加
凋亡 ([细胞/胰岛)/(% β-细胞面积)]
1.00
肥胖
体瘦 * *
β-细胞面积 (%)
0.75
0.50 0.25 0.00
对照
T2D
对照
T2D
ND
T2D
Butler et al. Diabetes 2003;52:102–10; Meier et al. Diabetologia 2005;48:2221–8; Meier. Diabetologia 2008;51:703-13
新型降糖药物——GLP-1类似物
2型糖尿病在诊断时胰岛功能已经下降
胰岛素抵抗 不健康的生活方 式 和环境因素 胰岛素充足 胰高血糖素 适当 胰岛素 胰岛功能正常
胰腺健康 = 正常糖耐量 (NGT)
葡萄糖摄取减少
胰岛功能受损
需要更多的胰 岛素进行代偿 胰岛素缺乏 胰高血糖素 过量
胰腺受损 = 糖耐量受损: 易进展为 2型糖尿病
2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战
糖尿病诊断 碳水化合物 代谢参数 葡萄糖 低血糖 需要药物治疗 β细胞功能 2型糖尿病进展的 附加因素
有更有效的解决办法吗？
心血管风险 体重 糖尿病并发症
时间 糖尿病前期 糖尿病
2009年ADA/EASD共识推荐： 传统药物是首选、GLP-1类似物是备选的二线用药
细胞的工作 加重
2型糖尿病患者胰岛功能失调
-细胞功能失调 -细胞功能失调
-细胞数 量减少
胰岛素缺乏 + –
-细胞肥大
高胰高糖素血症 +
↑ 葡萄糖
↓ 葡萄糖 摄取