60
40 *
** 20
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
*与口服后的相应值相比 p≤.05 NSaluidcekNMoA. ,6et?al.? Diabetologia . 1986;29:46-52.
肠促胰素：GLP-1 及 GIP
–胰高糖素样肽1 (GLP-1：Glucagon-like peptide-1 )
GLP-1更有研发价值
? 一种由31 个氨基酸组成的肽链 ? 由胃肠道L- 细胞分泌 ? 通过进食反应分泌
(直接腔内刺激和间接神经刺激)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu
Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001)
Slide No. 9 ? ?
进餐
时间（min）
GLP-1 与GIP
? T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP； ? GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强； ? T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌
GLP-1类似物
——应对2型糖尿病治疗面对的挑战
理2 型想糖的尿治病疗的药治物疗应面从临多多方方面面干的预挑战2型糖尿病
物 合 化 水 碳
数 参
谢 代
糖尿病诊断
葡萄糖 低血糖 需要药物治疗
β 细胞功能
的
心血管风险
有更有效的解决办法吗？ 展
进 病
素 因
尿加
体重 糖尿病并发症
糖附
2型
糖尿病前期
糖尿病
时间
由于半衰期短，人 GLP-1临床价值十分有限
DPP-4 水解失活
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
7
9
Val
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu
Phe
37
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Gastroenterology.
GLP-1 与GIP 的生理作用不尽相同
骨质生成
神经保护 食欲
脂肪生成
心脏保护 心输出量
胃排空 胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 β 细胞增殖 β 细胞凋亡
葡萄糖生成
葡萄糖利用
T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为 GLP-1 分泌受损而非GIP
进餐
时间（min）
Nauck et al. Diabetol尿病中肠促胰素作用减弱
正常人
80
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
80
2型糖尿病患者
/L) 60 U m ( 40 素 岛 胰
20
** ** ***
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
0 -30 0 60 120 180 240
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
时间 (分)
时间 (分)
Mean (SE); * p<0.05; 2 型糖尿病患者(n=10)
安慰剂 人GLP-1
SNliaduecNkoe. t13al. ?Dia?betologia 1993;36:741 –46
GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性
15
(mmol/L)
10
糖 萄5 葡
注射 PBO GLP-1
** * ** **
300
(pmol/L)
200
素 岛
100
胰
注射 PBO
GLP-1
(pmol/L)
20
*
*
*
*
*
*
*
素 糖 高 *胰
10
注射 PBO GLP-1
* * **
0 -30 0 60 120 180 240
? 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 ? 作用于体内多个部位: 胰腺 β 细胞和 α 细胞、胃肠道、中枢神经
系统及心脏等 ? 其作用是通过特异受体介导的
–葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP：glucosedependent insulinotropic polypeptide )
? 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的
糖(
萄
葡5
浆
血
270
80
180
U/L) 60 m
( 40
素
岛
90
胰 20
肠促胰素 效应
0 –10 –5
60
120
时间 (分)
0 180
0
–10 –5
60
120
180
时间 (分)
口服葡萄糖负荷(50g)
静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）
? 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖
? 作用部位：主要作用于胰腺 β 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经 前体细胞及成骨细胞等
? 其作用是通过特异受体介导的
Drucker DJ. Diabetes Care . 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci . 2005;25:1816-1825.
主要内容
?GLP-1 的发现及生理作用
?利拉鲁肽—更出色的GLP-1 类似物
- 利拉鲁肽的临床特点 - 利拉鲁肽与传统药物对比（ LEAD 3 ） - 基于肠促胰素的治疗的比较
肠促胰素(incretin) 的发现
? 1932年，拉贝尔（La Barre）：
– 肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素 (incretins)。
? 1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：
– 发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation） ： 肠促胰素效应（Incretin Effect ）
肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要
血浆葡萄糖
胰岛素应答反应
15
ol/L)
m m
10
Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
GLP-1 具有更多针对T2DM 病理生理的作用
β ?
胰腺
葡萄糖依赖胰岛素分泌
胰岛素合成 葡萄糖依赖胰高糖素分泌
Intestine
肝脏
葡萄糖 输出
大脑
饱腹感
胃
胃排空
心脏
心脏保护 心功能
ASdlaidpeteNdo.fr1o2m ?Bag?gio & Drucker . Gastroenterol 2007;132;2131 –57