• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8) 路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2型糖尿病中肠促胰素作用减弱
正常人
80
60
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
80
60
2型糖尿病患者
GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用
β
胰腺
葡萄糖依赖胰岛素分泌
胰岛素合成 葡萄糖依赖胰高糖素分泌
Intestine
肝脏
葡萄糖输出
大脑
饱腹感
胃
胃排空
心脏
心脏保护 心功能
路漫漫其AS修dliad远pet兮eNdo,.f1ro2m• Ba•ggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57 吾将上下而求索
肠促胰素：GLP-1 及 GIP
–胰高糖素样肽1 (GLP-1：Glucagon-like peptide-1 )
• 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 • 作用于体内多个部位: 胰腺 β 细胞和 α 细胞、胃肠道、中枢神经
系统及心脏等 • 其作用是通过特异受体介导的
–葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP：glucosedependent insulinotropic polypeptide )
糖尿病前期
糖尿病
时间
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
主要内容
GLP-1的发现及生理作用 利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物
- 利拉鲁肽的临床特点 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
肠促胰素(incretin)的发现
• 1932年，拉贝尔（La Barre）：
• 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 • 作用部位：主要作用于胰腺 β 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经
前体细胞及成骨细胞等 • 其作用是通过特异受体介导的
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825. 路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
胰岛素 (mU/L)
40
20 * * * * * * *
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
40 *
** 20
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
路吾漫将漫 上其下*NS与a修而lui口d远求cek服兮索NM后o,A.的6, 相e•t应a值l•. 相Di比abpe≤to.0lo5gia. 1986;29:46-52.
(直接腔内刺激和间接神经刺激)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu
Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
进餐
时间（min）
GLP-1与GIP
• T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP； • GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强； • T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
GLP-1更有研发价值
一种由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L-细胞分泌 通过进食反应分泌
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
10
* * **
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
Mean (SE); *p<0.05; 2型糖尿病患者(n=10)
安慰剂 人GLP-1
路漫漫其S修Nliad远ue兮cNko,.et13al.•Dia•betologia 1993;36:741–46 吾将上下而求索
– 肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素 (incretins)。
• 1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：
– 发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation） ：肠促胰素效应（Incretin Effect ）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
GLP-1与GIP的生理作用不尽相同
骨质生成
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
神经保护 食欲
心脏保护 心输出量
胃排空
胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 β 细胞增殖 β 细胞凋亡
葡萄糖生成
脂肪生成
葡萄糖利用
T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为 GLP-1分泌受损而非GIP
进餐
时间（min）
Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001) 路漫漫其S修lid远e兮No,. 9 • • 吾将上下而求索
葡萄糖 (mmol/L) 胰岛素 (pmol/L) 胰高糖素 (pmol/L)
GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性
注射 PBO GLP-1
15
10
* *
*
5
** **
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
注射 PBO
GLP-1 300
注射 PBO GLP-1
20
200
100
******* *
肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要
血浆葡萄糖(mmol/L) 胰岛素 (mU/L)
血浆葡萄糖 15 10
5
胰岛素应答反应
270
80
60
180
40
肠促胰素 效应
90
20
0 –10 –5
60
120
时间 (分)
0 180
口服葡萄糖负荷(50g)
0
–10 –5
60
120
180
时间 (分)
静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）
GLP1及利拉鲁肽整体介 绍
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2020年4月12日星期日
理2型想糖的尿治病疗的药治物疗应面从临多多方方面面干的预挑2战型糖尿病
碳水化合物 代谢参数
糖尿病诊断
葡萄糖
低血糖 需要药物治疗
β细胞功能
心血管风险
有更有效的解决办法体吗重 ？ 糖尿病并