H HOOC
NO2 NO2
H
COOH
H
H
HOOC
NO2 NO2
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
3)其他：
手性平面
分子即没有手性中心也没有手性轴，但分子整体具有 手性，分子的手性与较多原子构成的平面相关联，称 此手性分子具有平面手性。
China Pharmaceutical University
潘托拉唑
H N N .. CH3 O Ss N O
Omeprazole 奥美拉唑
CF3
Lansoprozole 蓝索拉唑
China Pharmaceutical University
2)、手性轴
• 分子的轴上原子不是对称地被取代，而使分子整体产生 手性，这种轴称为手性轴。
• 分子的手性与处于手性场合的某些特定原子相关联， 如较多原子组成的轴状结构，称此手性分子具有手性轴
China Pharmaceutical University
1、手性的类型
1）、手性中心
•多数不对称性是在三面体碳转化为四面体碳(即由sp2
杂化态转变为sp3杂化态)时形成。 • 该转化可在羰基、烯胺、亚胺和烯烃的官能团位点 上发生。
..
C
..
P
..
S
N
O
sp3
例如:
a）手性氮化合物
N O Me
China Pharmaceutical University
手性药物政策
•美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定： 对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。 •目前，我国的SFDA对于申请新的外消旋药物，要求 对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数 据，而不得作为相同物质对待。
手或 handedness) 是用来表达化合物分子结构不 对称性的术语。
手套与左右手的相互关系
China Pharmaceutical University
•手性是由物体的三维取向所引起的, 如果一个 物体不能与其镜像重合，该物体具有手性; 该 物体与其镜像，彼此是互为对映的，相互称为 对映体。
COOH COOH OH HO H
COOH H H
CH3 H
.H
COOH
CH3
4）更迭旋转轴对称因素（Sn） ——围绕某 轴旋转360度/n, n=2,3,4,……，然后对垂直于 该轴的平面作反射，若与原化合物相同，相应 地称之为n重交替对称轴。
H
H COOH CH3
COOH
H CH3 H 180 COOH H
CH3 H H CH3
China Pharmaceutical University
（2）、Cahn-Ingold-Prelog (CIP)惯例
R, S 惯例：
系由Cahn、Ingold和Prelog于1951年提出，并 于1956年和1966年进行了修订——CIP惯例。
b a d C a b C d c c C d b a b
• 手性和手性药物
• 一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢 速率及毒性等常存在显著的差异。
China Pharmaceutical University
（一）只有一种对映体具有所要求的药理活性， 而另一种对映体则没有显著的药理作用.
β受体拮抗剂
均以外消旋体给药
阿替洛尔
普萘洛尔
美托洛尔
一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、 心绞痛及青光眼
H HO OH
COOH COOH
H
H
CH3
CH3
CH3
CH3
乳酸的两个对映体的镜像关系
手性中心通过三个条件之一而形成：
（1）、化合物带有不对称碳原子（不对称碳原子的 存在对于光学活性既非必要条件也非充分条件） （2）、化合物带有其它四价共价键联的不对称原 子，四个价键指向四面体的四个角，且四个基团不相 同，它们是：Si, Ge, Mn, Cu, Bi, Zn ——形成四 面体配位。 （3）、化合物带有三价的不对称原子 原子带有角锥键，与三个不同的基团相连，未共享电 子对类似于第四基团——倒伞效应。
CH3 C C H
H CH3
Cl Cl Cl
Cl
C2
C4
China Pharmaceutical University
2）平面对称因素(σ)
对称面（以σ表示）——相对于某一平面对称，被
平面分割的两部分是实物和镜象的关系. 如 内消旋酒石酸有一个对称面（垂直于碳链中心）
COOH HO H H HO OH H COOH
沙利度胺 （反应停） R体镇静，S体致畸
(R)(+) Thalidomide
O O
H
(S)(-) Thalidomide
O O
H N
H N O
N
H
N
O
O a sedative and hypnotic
O a teratogen
China Pharmaceutical University
•手性药物的锁匙理论：一把钥匙开一把锁！
F 对称面 H Cl Cl F
CH3 Cl
COOH HO H HO H COOH
H C Cl
σ
H
CH3
2-氯丙烷
Cl
CH3 对称面 H C C CH3
China Pharmaceutical University
H
• 3）、中心对称因素(i)
• 对称中心（以i表示）——围绕某一中心四面对
称, 分子中所有原子或基团都通过一个中心而对称.
CHO H OH HO
CHO H CH2OH H
COOH OH HO CH3
COOH H CH3 H2N
COOH H CH3 H
COOH NH2 CH3
CH2OH
D-(+)-(R) L-(-)-(S) 甘油醛
D-(-)-(R) L-(+)-(S) 乳酸
L-(+)-(S) D-(-)-(R) 丙氨酸
China Pharmaceutical University
China Pharmaceutical University
手性药物带来的市场效益及增长的需求
•2000年
手性药物销售1320亿美元，
•1997年
•1990年
手性药物销售910亿美元，
手性药物销售180亿美元.
其中，2002年全球500种畅销药物中手性药物有289 种，占59％。
学习立体化原理的目的：
乳酸的镜像关系
China Pharmaceutical University
立体化学的发展追溯到19世纪：
1846年， Pasteur提出偏振光的旋转是由非对称性引 起的。非对称性造成了旋转偏振光的能力。 1874年，J.H.van’t Hoff, J.A.Le Bel分别提出碳的四 面体模型是分子非对称性和旋光的起因。认为物质 的光学活性现象是分子非对称性的象征。 ——标志着立体化学的诞生
•• 螺旋手性：
螺烯
分子像盘旋的扶梯
China Pharmaceutical University
2、构型及其标记
1) 表示分子立体构型的方法
透视式 纽曼（Newman）投影式 费歇尔（Fischer）投影式
H
H H H H H
H H H H
COOH H2N
H
C CH3
H
H
2) 绝对构型及标记
China Pharmaceutical University
手性药物结构确证
——原料药结构确证指导原则
•提供相应图谱和（或）数据，以证明测试样品是单 一光活体或立体异构体混和物，以及混合物的组成情 况和比例。 •不管是单一光活体或立体异构体混合物，均应测定 比旋度。 •单一光活体应确证其绝对构型，首选方法是单晶X射线衍射（SXRD）。也可选用其它合适方法，如旋 光光谱（ORD），圆二色谱（CD）以及化学方法。 已知的起始原料构型和化学合成方法的立体选择性也 可以作为证据。
（二）对映体活性不同，但具有取长补短的作用
茚达立酮
（三）两个异构体具有相反的作用
利尿药依托唑啉右旋体具有利尿作用，左旋体具有抗利尿作用
（四）对映体中的两个 化合物有等同的药理活性.
O
F
.
COOH 1/2 H2O N OMe
Me
HN
N
加替沙星
China Pharmaceutical University
(axial chirality)
• 主要有五种类型手性轴分子：丙二烯类、亚烷基 环己烷类、螺烷类、联芳烃类、金刚烷类
A
A C C C B
A
B
A C C C B
B
H C
H3C
COOH H
HOOC H C
H CH3
•含有手性轴的分子,虽无手性中心但分子整体具有手性，能以一对对映体存在.
•含有手性轴的分 子,虽无手性中心 但分子整体具有手 性，能以一对对映 体存在.
Enantiomers
mirror images
mirror plane
OH
H HO 2C CH3 CH3
OH H CO 2H
(S)(+) lactic acid from muscle tissue o [] = +13.5
(R)(-) lactic acid from milk o [ ] = -13.5
China Pharmaceutical University
手性药物结构确证
——原料药结构确证指导原则
•外消旋体或立体异构混合物。当分子中有多个手性 中心（手性轴、手性平面）时，也应确证各组分构型 （或相对构型），并测定各立体异构体的比例。 • 如已有实验证据或文献报告显示不同立体异构在药 效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用，混 合物中各组分的构型确证和比例测定应严格要求和提 供充分的图谱、数据。