N N O R N CH3
例2:影响立体性 如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置,则变换碳链长度可 引起活性强度的变化,甚至活性的翻转. 胆碱能受体激动剂:双季铵离子 作用强度随亚甲基链的长度变化而改变.当n=5或6时,为胆碱能受体激动剂 ,具有扩张血管和降低血压作用;当n=10时,药理作用翻转,成为胆碱受体 拮抗剂.
10 9
OH
7
化或消除后活性 没有显著降低
4
四元环氧或 O 类似结构是 必需的
苯基或类似 物是必需的
3'
2'
O OH O 除去 活性略减 O
H AcO
OH 使游离或成可羟 基化酯是必需的
除去OAc基活性 降低;某些酰基 增加活性 酰基是必需的,某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
§2.1 相似性原理
例2:雌二醇的开环类似物 雌二醇(Estrsdiol)C,D环的开环类似物阿仑雌酚(Allenestrol)仍是雌二醇 受体激动剂,分子中的羟基和羧基在优势构象的空间位置与雌二醇的3,17-二 羟基相对应.
OH O
OH
HO Estradiol
HO Allenestrol
例3:色满卡林开环修饰 : 开环的分子操作有时也会导致活性降低.色满卡林(Cromakalim)为钾离子通 道开放剂,具有降压活性.将其分子中的4-吡咯酮环开环后,活性降低60%. 这可能是由于分子的柔性增大不利于结合的缘故.
N NC O
O OH CH3 CH3 NC
N
O OHபைடு நூலகம்
O
CH3 CH3
烃链同系化, §2.1.3 烃链同系化,环的大小改变及环位置异构体 烃链同系化:烃链的增长或缩短会影响化合物的疏水性,改变分配 系数,导致体内药动学性质的变化.同时还会影响立体性,以及引 起占位性的位阻,影响分子的构象. 例1:影响疏水性 3-(2-烷氧基-3-哌嗪基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂 .当由甲氧基变换到丁氧基时,化合物的疏水性增大,与受体 的亲和力(Ki)从850 mol/L降低至17mol/L.提示较大的烷 基有利于激动作用.
相似性原理 拼合原理 药物设计的经典原理和方法 生物电子等排原理 前药原理 软药原理 此外还有导向原理,基于受体结构的设计,基于配体分子的设计等.
除去乙酰基或 乙酰 氧基活性 没有显著变化, 某些类似物有逆 O N-酰基必需 转MDR作用 NH O
13 2
还原后 活性略增 酯化,差向异构 AcO O
O O N R
Comp. H -O-Ph -CH2-Ph -NH-Ph -S-Ph
相对镇痛作用 1 12 20 80 1.5
例2: 产生相反的生物效应
O HN O N H H HN O
O F N H
OH N N N N H N
SH N N N H H2N N
OH N N N N H H2N
SH N N N H
相似性原理在药物分子设计中始终占有突出的位置,应用最为广泛 ,也因此形成了许多原理和假设,指导着新药设计和构效关系的研究. 与分子的多样性不同的是,相似性原理在很大程度上不需要以了解 药物作用靶标的分子结构为前提,即使不清楚先导物的作用机理,也可 根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换,实现分子的优化操作. 当然,在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的生物活 性.这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的,在与生物靶标 结合时,分子的大小,结构,形状(构型或构象)的不同,都会导致不 同的活性.但这并不影响相似性原理在药物设计中的广泛应用.
药物分子设计:以理性的构思和科学的策略方法,构建具有 预期药理活性的新化学实体(NCE). 药物设计 剂型设计 :确定剂型,给药途径,处方组成,单元剂量等. 剂量设计:用药剂量,频率和疗程等.
新药研究:在确定拟进行系统的临床前试验并进入临床研究 的活性化合物(候选药物,Drug candidate)之前为研究阶段. 新药创制 新药开发:确定候选药物之后的工作为开发阶段.
S Cl
OH O N O NH2
Tenidap
CH3SO2
NH2SO2 O O N N CF3
NH2SO2
CH3 O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
"万络" 风波: 事因: 2004年8月25日,FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上, 公布了一个惊人的研究结果:大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3 倍. 9月上旬,Merck对这一研究结果进行了强烈抗议.默克认为,这项研究的方法不科 学,采取了回顾性分析方法,而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验. 结果: 但最终Merck还是很无奈地于2004年9月30日将作为 "重磅炸弹"来到世上的 Rofecoxib从全球市场上撒出.它的退出当然也会引起轩然大波.宣布消息的当天 Merck股价随即应声大跌,重挫逾25%.万络事件使Merck痛失25亿美元市场,全球 裁员5100人,并面临一场严重的信任危机.标准普尔公司因此将Merck信用等级从 AAA级下调到AA- 级,并称今后两年Merck的损失将超过75亿美元,相当于年销售 总额的1/3.几十年来,Merck是道琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公 司,被视为领导和权威的偶像,16次获得《财富》杂志"美国十大最受推崇公司" 称号.
先导化合物的发现(Lead discovery): 对所设计的化合物进行搜集和制备,然后通过活性筛选,对达到所设定的活性 指标的化合物,定为入选的苗头化合物(Hit),再经不同模型的评价和提高活 性强度的标准,以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑,在苗头化合 物中确定先导化合物. 先导化合物(Lead Compound):指对特定靶标和模型具有明确药理活性的化 合物.
CH3 O N N O N
CH3 N
N CH3 Ondansetron
N
Cilansetron
例3:平喘药麻黄碱的修饰 合环操作也可能引起活性发生质的变化.如将平喘药麻黄碱(Ephedrine)环 合成芬美曲秦(Phenmetrazine),无支气管解痉作用,而是食欲抑制剂.
OH NH2 CH3 Ephedrine
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系列化合物,评价活性和吸 收,建立结构与活性关系(SAR).通过构效分析,不仅可揭示化合物的作用机 理,更可指导设计合成,提高优化效率. 分子的相似性:分子结构相似(相对分子量,分子式,功能基团,分子骨架, 原子类型和位置,分子构象,范德华表面和分子力场等)的化合物简称为类似物. 通常说来,类似物具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架. / / 分子的相似性与多样性,是两个相互联系而又对立的概念.多样性系指结构多 种多样,意味着分子不相似性,所以相似性结构不可能是多样的. 为了发现苗头物或先导物,开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性, 这虽然很难(尤其组合化学和平行合成更为突出),但非常必要. 为了优化先导物,就应体现有控制地相似性和一定限度内的多样性,在不改变 或丢失药效基团的前提下尽可能地体现多亲性.
靶标的确定 模型的建立 新药设计与研究 先导化合物的发现 先导化合物的优化
靶标的确定:过去谈到药物设计研究的方法和途径时,往往仅提两后者. 而现今的新药设计与研究的起点,已经由过去的化学驱动转变为生物学主导.一方面 是由于后基因组时代陆续提供丰富和新颖的靶标;另一方面是选择病种和靶标,除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外,大都是为了市场的需求和回收投入的经济因素. 因为新颖的靶标意味着新的作用环节和机理,这样的新药往往有较强的市场竞争力, 当然也要承担相当的风险以及激烈的竞争.
O NH CH3 Phenmetrazine
§2.1.2.2 开环 环状物的开环,伴以分子剖裂的操作,常见于天然活性产物的结构简化和修饰 ,同时也是确定药效团的过程.
例1:镇痛药吗啡的修饰 从吗啡到芬太尼不仅简化了结构,而且不含手性中心,活性也提高了80倍.
NCH3
O N
C2H5
N HO O Morphine OH Fentanyl
OH O OH O OH H3C N CH3 b a H3C N O CH3 O NH2
CH3
O OH N NC
O OH N O
例2:5-HT3受体拮抗剂 : 受体拮抗剂 昂丹司琼(Ondansetron)广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐等副作用的5-HT3受 体拮抗剂.将其吲哚环和环已酮环再稠合成环,得到的西兰司琼(Cilansetron) 活性提高10倍.
§2.1.2 合环与开环
饱和链环合成环状物,或环状物开环成链状分子,均改变了分子的形状,构象 和表面积,会影响与受体的识别和结合,也影响药代动力学性质.
§2.1.2.1 合环
将链状结构连接成环的分子设计,目的是限制分子的构象,减少低能构象体数目,有助于提高选择性 .此外,还可用合环操作来推断药物的药效构象. 例1:苯丙醇胺修饰 苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)具有β受体阻断,奎尼丁样,降压和局麻等多种作用,这是因为它是 柔性分子,有多种低能构象,可与不同受体结合的缘故.通过不同的合环方式,可生成不同的构象限 制体,从而提高化合物的选择性.如将叔丁基环合到苯环上(a),则成为苯并氮氧杂环辛烯,为强 效β受体阻断剂,将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物,活性只为环状物的25%;若将连接胺基的亚甲基 环合到苯环上(b),得苯并二氢吡喃化合物,再经适当修饰,则消除了β受体阻断作用,为钾离子通 道开放剂,具有降压活性.
影响: 接踵而至的是,这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应, 随后不久,2005年4月7日,Pfizer也迫于无奈将该公司销售正旺的王牌 药物 Valdecoxib撒出市场,同时,FDA又要求Pfizer在 Celecoxib的包装 盒上重新加印黑框警告,以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险. 更为雪上加霜的是,FDA认为"心血管风险"是NSAIDs的"类效应" . FDA NSAIDs 为此,FDA要求布洛芬,萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公 司使用新的产品说明更加强调,说明该类药品有影响心脏健康和引发可 致命胃肠出血的副作用.但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内.