恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床观察发表时间：2012-10-29T14:18:42.733Z 来源：《医药前沿》2012年第21期供稿作者：宁珠1 殷芳1 杨晋辉2 唐映梅2 郑盛1 [导读] 全球约有3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）宁珠1 殷芳1 杨晋辉2 唐映梅2 郑盛1(通讯作者)（1云南省第三人民医院云南昆明 650011）（2昆明医科大学附属第二医院肝病中心云南昆明 650000）【摘要】目的观察恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效及安全性。
方法采用随机、对照队列研究方法，将98例乙型肝炎肝硬化患者分成三组，恩替卡韦（ETV）组32例，拉米夫定（LAM）组42例，对照组24例，采用常规保肝对症治疗，疗程均为48周。
观察治疗不同时间点患者的病毒学、生化学、凝血酶原时间（PT）、肝纤维化指标及Child-Pugh计分等变化情况。
结果 ETV组患者HBV DNA水平显著下降，HBV DNA转阴率优于LAM组和对照组，12周、24周、48周时依次为（59.4％、31.0％、0.0％；84.4％、66.7％、0.0％；87.5％、69.0％、0.0％），差异均有统计学意义（Ｐ＜0.05）。
在24和48周ETV组患者血清HBeAg阴转率及HBeAg/抗-HBe血清学转换率（47.6％，23.8％；52.4％，38.1％）与对照组（0.0％、0.0％；0.0％，0.0％）比较，差异有统计学意义（Ｐ＜0.05）。
ALT、AST、TBil 明显下降，肝纤维化指标改善，Child-Pugh计分下降，在24和48周，ETV组和LAM组较治疗前比较差异有统计学意义（Ｐ＜0.05）。
结论ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者能有效、快速抑制病毒复制，改善肝功能、肝纤维化指标及Child-Pugh计分等。
【关键词】慢性乙型肝炎肝硬化恩替卡韦拉米夫定【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）21-0128-03 目前，全球约有3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。
在我国，又以乙型肝炎病毒感染为主，每年约有30万人死于与乙型肝炎有关的肝脏疾病。
肝硬化是一种常见的影响全身的慢性疾病，研究表明，乙型肝炎肝硬化患者均存在不同程序的HBV复制，抑制病毒复制是控制病情进展的关键[1]。
恩替卡韦（ETV）是高效抗病毒口服核苷类似物，其对HBV有较好的抗病毒作用[2]。
本研究应用ETV和拉米夫定（LAM）对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者作了抗病毒治疗的对比观察，并以同期保肝治疗作为对照，现将结果报道如下。
资料与方法一、一般资料选择2009年10月-2011年10月云南省第三人民医院感染内科门诊或住院治疗的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者98例，男65例，女33例，年龄35-72岁，平均47.8±10.2岁，临床诊断符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南（修订版）》的标准[3]，所有患者HBV DNA≥104拷贝/ml，采用队列研究，根据患者的经济情况和意愿分为三组：ETV组32例，男26例，女6例，年龄36-60岁，平均49.9±11.3岁，其中HBeAg阳性21例，抗-HBe阳性11例；Child-Pugh分级Ａ级5例，Ｂ级20例，Ｃ级7例。
LAM组42例，男29例，女13例，年龄39-72岁，平均45.7±8.5岁，其中HBeAg阳性25例，抗-HBe阳性17例；Child-Pugh分级Ａ级9例，Ｂ级24例，Ｃ级9例。
对照组24例，男16例，女8例，年龄38-66岁，平均46.9±12.6岁，其中HBeAg阳性18例，抗-HBe阳性6例；Child-Pugh分级Ａ级6例，Ｂ级15例，Ｃ级3例。
排除标准：患者均无肝肾综合征，排除其他原因引起的肝病、肝细胞癌（HCC），6个月内未接受免疫调节或抗病毒治疗。
治疗前三组患者在性别、年龄、症状及实验室检查结果方面差异均无统计学意义。
二、治疗方法对照组根据病情需要给予休息、合理饮食、保肝退黄、血浆、蛋白支持、利尿、抗感染等内科综合治疗。
ETV组：在常规治疗基础上，加用恩替卡韦片（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司生产）0.5mg，1次/d，口服。
LAM组：加用拉米夫定片（贺普丁，葛兰素史克公司生产）100mg，1次/d，口服。
ETV组和LAM组治疗48周。
所有患者均签署知情同意书。
三、观察项目观察三组治疗前、后不同时间点的肝功能、凝血酶原时间（PT）、乙型肝炎病毒标志物（HBV M）、HBV DNA水平（荧光定量PCR仪检测），血清PCⅢ、CⅣ、LN、HA等肝纤维化指标以及肝胆脾B超和Child-Pugh计分、药物不良反应等。
肝肾功能检测采用日本Sysmex CA-1500型全自动生化分析仪。
HBV DNA定量检测采用罗氏公司Light Cyler荧光定量聚合酶链反应（PCR）仪，试剂盒购自于中山大学达安基因股份有限公司，检测下限为500拷贝/mｌ。
HBV血清标志物采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自深圳华康生物医学工程有限公司，肝纤维化标志物检测采用放射免疫法，试剂盒购自上海海研医学生物技术中心。
四、统计学处理采用SPSS13.0统计学分析软件，计量资料以均数±标准差（X±S）表示，采用配对资料的t检验，计数资料以例数或百分数进行描述，两样本率的比较采用X2检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。
结果一、三组患者治疗前后肝功能变化 ETV组和LAM组治疗后肝功能及Child-Pugh计分明显改善，与治疗前比较Ｐ＜0.05，ETV组ALT、AST水平在12周和48周明显下降并低于LAM 组，两组比较Ｐ＜0.05（表1）。
二、三组患者治疗后HBV DNA、HBVM阴转率变化情况（表2）三、三组患者治疗前后HBV DNA水平变化情况 ETV组、LAM组和对照组治疗前HBV DNA水平分别为：（6.6±1.0）、（6.5±1.0）和（6.6±1.2）log10拷贝/ml，三组比较差异无统计学意义，治疗后12周、24周和48周三组HBV DNA水平分别为：（3.1±1.2）、（2.8±1.1）和（2.8±1.0）log10拷贝/ml；（4.2±1.3）、（3.6±1.1）和（3.5±1.0）log10拷贝/ml；（6.5±1.2）、（6.4±1.3）和（6.3±1.6）log10拷贝/ml。
ETV组在各时间点低于LAM组，差异有统计学意义（t=2.96，Ｐ＜0.01；t=2.28、2.44，Ｐ＜0.05），ETV组、LAM组与同期对照组比较，差异有统计学意义（t值分别为8.46、8.78、7.87；5.76、6.99、6.28，Ｐ＜0.01）。
四、三组患者肝纤维化标志物的指标变化（表3）表1 三组患者治疗前后肝功能及Child-Pugh计分比较（X±S）注：与本组治疗前相比较，☆t值分别为2.06、2.48、2.65、2.15、2.22、2.34、2.62、2.10、2.68、2.55、2.42、2.06、2.66，P值均＜0.05，★t值分别为2.69-8.90，P值均＜0.01；●t值分别为2.56、2.58、2.65、2.35、2.21、2.65，P值均＜0.05，◆t值分别为3.86-6.88，P值均＜0.01；与同期LAM组相比，▲t值分别为2.06、2.08、2.05、2.02，P值均＜0.05表2 三组患者治疗后HBV DNA、HBVM阴转率变化情况[例（%）]注：与同期对照组比较，☆X2分别为6.08、4.92、5.18，P值均＜0.05，★X2分别为25.68、44.84、44.06、11.53、9.98、8.63、11.57、26.70、25.28，P值均＜0.01；与同期LAM组比较，●X2分别为4.66、4.26、4.59、6.08，P值均＜0.05表3 三组患者治疗前后血清肝纤维化指标变化（X±S，ug/L）注：与本组治疗前相比较，☆t值分别为2.04，P＜0.05，★t值分别为3.82-8.326，P值均＜0.01；与同期对照组相比，●t值分别为2.56、2.08，P值均＜0.05，◆t值分别为3.72-7.93，P值均＜0.01五、病毒耐药突变率及不良反应治疗48周ETV组未出现病毒学突破，24周LAM组出现病毒学突破1例，48周3例（9.7%），两组比较差异有统计学意义（t=3.56，Ｐ＜0.05），LAM组加用阿德福韦酯治疗。
ETV组和LAM组共有5例出现不良反应，ETV组为6.3%（2/32），LAM组为7.1%（3/42），两组比较差异无统计学意义。
其中不良反应包括头痛、乏力、轻微腹泻、抵抗力下降等。
无患者因不良反应停止治疗。
六、HCC和其他并发症的发生情况 ETV组和LAM组无HCC发生，对照组有2例发生，占8.3%，2例患者经B超、甲胎蛋白（AFP）测定、CT确诊，但各组间比较差异无统计学意义。
ETV组、LAM组和对照组发生自发性腹膜炎、上消化道出血分别为：2例、2例、2例，3例、4例、3例，发生率分别为6.3%、4.8%、8.3%，9.4%、9.5%、12.5%，各组间比较差异无统计学意义。
讨论HBV持续复制是导致肝炎反复活动以及不断肝纤维化的根本原因。
慢性乙型肝炎可向肝硬化发展，其发生机制为感染的HBV在肝细胞内持续复制，通过机体的免疫机制导致肝组织内淋巴细胞浸润，释放大量细胞因子及炎性介质，在清除病毒的同时使肝细胞变性坏死，病变反复，持续发展使肝实质不断被破坏，纤维组织增生，胶原沉积，肝细胞再生结节形成，最后形成肝硬化，由代偿期进展至失代偿期[4]。
失代偿期肝硬化属于肝病的晚期，并发症多，预后差，有报道5年生存率仅为14%，其中有乙型肝炎病毒复制的患者病情进展更快，病死率更高，肝移植是最好的治疗方法[5]。
但是大部分患者受条件限制不能进行肝移植，而内科综合治疗很难阻止病情进展。
因此，乙型肝炎肝硬化应给予病因治疗，以保护正常的肝组织避免继续被破坏。
当前，指南推荐该病需在内科综合治疗的基础上加用抗病毒治疗[6]。
所以，失代偿期肝硬化治疗的关键是持续抑制HBV复制，改善肝功能，降低并发症的发生。
近年来，随着核苷（酸）类似物药物的不断出现，其有效的病毒抑制作用阻断了引起肝组织病理损害的根本原因，减轻了肝纤维化的进展程度。
LAM是较早用于乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的核苷类似物，用LAM治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期，可使患者血清HBV DNA水平迅速降低，大多数患者的肝功能及Child-Pugh分级显著改善，但4年发生病毒学突破的患者为53%[7]。