Slide 2
他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限
他汀“6原则”
LDL-C降低 (%)
降低6%
降低6%
降低6%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
他汀剂量 (mg)
Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.
提高降胆固醇治疗达标率的可能途径
除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C
的另一种重要途径 联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略
他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率
胆固醇吸收抑制剂———依折麦布
Slide 6
依折麦布药物结构及药理学特点
Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437
Slide 19
依折麦布对常见的CYP450代谢酶无影响
Enzyme 1A2
20mg Ezetimibe Placebo 0.79 0.69
P-Value 0.52
<1%
N
SCH 57871
F OOHຫໍສະໝຸດ FO FN F O F
SCH 57871 Glucoronide
F O
OH
血浆中，葡萄糖醛酸化的 依折麦布占依折麦布总量 的80-90%
Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5)
N F O F
Slide 8
口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 – 人体
Clin Pharmacol Ther 2000; 67(2): 152
Slide 20
依折麦布无 CYP 450 药物相互作用
Slide 3
影响他汀类治疗反应的因素
外在因素 （外源性影响）
内在因素 （遗传决定）
依从性差 背景饮食 药物的时间和剂量 伴随药物治疗
LDL-受体基因突变 apo-B-100 基因突变 CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 多态性 apoE 多态性 胆固醇生物合成率 胆固醇吸收率
Slide 4
Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).
Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85 Slide 12
依折麦布独特的药物作用机理
同位素标记的 依折麦布局限 在小肠刷状缘
• •
依折麦布分布在小肠刷状缘并在此 通过NPC1L1抑制胆固醇吸收 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收 的 54%
• 导致:
胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞
– 减少肠内胆固醇向肝脏输送 – 减少肝脏胆固醇储存，并增 加血液内的胆固醇清除
• 原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制 胆固醇吸收
•
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
代谢物比原药能更有效抑制胆固醇 吸收
照片提供者 Harry R. Davis, PhD.
Slide 13
依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸 收的抑制作用更强
• 结构 • 代谢
• 吸收/分布/清除
• 药代动力学
• 药物相互作用
• 特殊人群
Slide 7
依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢
依折麦布
SCH 58235
OH
OH
SCH 60663
OH
OGluc
大部分
葡萄糖醛酸化
N
N F
F
O
F OGluc OH
O
~4% F
UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15 SCH 488128
胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用
他汀类抑制合成
肝脏合成*
1000 mg/天
依折麦布抑制吸收
胆内胆固醇
~1000 mg/天
饮食胆固醇
~300 mg/天–700 mg/天
占2/3 肝外组织
占1/3 小肠
肠道吸收的胆固醇有：吸收 • 饮食摄入的 (1/3)， • 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3)
数字（mg/天）反映了典型的西式饮食 *和肝外组织
排泄
引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven ；1994:163–170,205–228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728–777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2286–2298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2–E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587–1604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Slide 5 Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1115.
2C8/9
2D6 3A4 (total) 3A4 (hepatic) N-acct
865
9.15 5.17 84.7 14694
823
9.44 5.47 85.8 15722
0.23
0.88 0.51 0.67 0.27
In a 2-way crossover study we evaluated the drug interaction potential of S by assessing its effect on specific CYP450 drug metabolizing enzymes and N-acetyltransferase (N-acet). Placebo or 20 mg S was given orally daily for 8 days to 12 adult male subjects with probe substrates
van Heek et al. Br J Pharmacol. 2001;134:409.
Slide 16
依折麦布对胆固醇吸收的作用
80 70
% 第2周时胆固醇吸收
依折麦布减少54%的胆固 醇吸收 49.8%
60 50 40 30 20 10 0
个体吸收率 平均吸收率
22.7%
安慰剂
依折麦布
Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948.
Br J Pharmacol 2000; 129 (8): 1748-54 Slide 14
在NPC1L1 (–/–) 及(+/+)的小鼠中依折麦布对胆固 醇吸收的作用
60 50
% 胆固醇吸收
40 30 20 10 0 +/+
–69%
*
*
*
+/–
– /–
+/+ 依折麦布
依折麦布
– /–
*p<0.001 vs. +/+ and +/– +/+=野生型小鼠; +/–=杂合子小鼠; –/–=NPC1L1 缺失小鼠 Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201–1204.
依折麦布作用机制及药理学概述
Slide 1
背 景
在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾 病预防治疗的基石之一。
使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患 者心血管事件的风险 。
新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来 越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观
Slide 15
依折麦布的选择性吸收抑制，对其他脂溶性物质的 吸收无显著影响
对照组 依折麦布(0.3 mg/kg) 依折麦布(10 mg/kg)
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
*P < 0.001
吸收率 (% of control)
*
胆固醇 孕酮 乙炔基雌 二醇 Vit A Vit D 牛磺胆酸
40
40
F r a c t i ona l
20
20
0
0
Sudhop et al. Circ. 106:1943, 2002
Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006
Slide 18
依折麦布的排泄：约78%经粪便，11%经尿
The absorption, metabolism, and excretion of ezetimibe were characterized in eight healthy male volunteers in this single-center, single-dose, open label study. The primary route of elimination of drug-derived radioactivity after oral administration of [14C]ezetimibe was via the feces (0–240 h), which contained a mean of 77.7±8.33% (range, 62.6 to 87.4%) of the administered dose (Fig. 5). A mean of 11.3 ±4.70% of the dose was excreted in the urine.