文章编号：!""#$%&’(（)""*）"’$"%&’$")【综述】抗生素相关性腹泻的发病机制周雪艳（浙江省台州医院，浙江临海%!&"""）抗生素相关性腹泻（+,-./.0-.1$23301.2-455.266742，++8）是由于因抗生素治疗而引起的一种常见副作用，约有%"9! #"9的病人在抗生素治疗期间或治疗停止后的)个月发生过腹泻［!］。
几乎所有的抗生素都能引起腹泻，特别是抗厌氧菌类药物，氨苄西林，氨苄西林$克拉维酸，头孢菌素类和克林霉素等是引起腹泻的常见药物。
++8发生的频率及其严重性，除与使用的抗生素种类有关外，与肠道感染的病原体和宿主的免疫抵抗力亦有关［)］。
!++8的机制人体正常情况下每克粪便含有!"!!个细菌，种类达#""种之多，称为正常菌群。
这些微生物的生态平衡对稳定肠道的正常功能，有效地排出外源性微生物的侵袭至关重要。
由于抗生素的大量或不适当的使用，扰乱了肠道的生态平衡而引起腹泻。
!:!大肠糖类代谢的异常肠内正常微生物不仅能合成多种维生素，而且还参与碳水化合物的代谢。
正常人每天约有&"克糖类到达肠腔，虽然大肠本身不能吸收糖类，但大肠中的细菌能够分解糖类。
广谱抗生素使用后不仅可以使肠道内正常菌群减少，而且还导致细菌对糖类代谢降低致使吸收不良，肠腔中的有机酸、阳离子和糖类的聚集而导致渗透性腹泻和大肠功能的紊乱。
轻症仅有腹泻，肠黏膜的变化不明显，称为++8；重症腹泻伴有全身症状，肠道出现特征性病理改变，如灶性肠假膜形成，称为抗生素相关性假膜性结肠炎（;34<$ 50=4=/62,0<310>.-.3）［*，’，&］。
!:)胆汁酸代谢的异常在小肠中未被吸收完全的初级胆酸可以在大肠内被细菌分解去羟基后变成次级胆酸。
双羟基胆酸如初级胆酸的鹅氧胆酸及次级胆酸的脱氧胆酸为强烈的大肠分泌刺激物。
由于大量抗生素的应用，使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有&"$去羟基功能的细菌数量很低时（!"%!!"#?@A／克湿便），致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，常继发分泌性腹泻［*，#］。
!:%抗生素的直接作用某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐。
)++8的常见病原体):!艰难梭菌的感染艰难梭菌（!"#$%&’(’)*+(’,,’-".）由于对氧甚为敏感，很难分离培养而得名。
因该菌能引起人的假膜性结肠炎，是造成++8发生的肠道主要病原体，也是目前医院感染的重要致病菌。
正常的肠道菌群能有效地抑制艰难梭菌的繁殖，而抗生素能改变肠道菌群和氨基酸的量，导致肠道感染艰难梭菌。
艰难梭菌的致病菌株能产生)种毒素：一种是肠毒素，即毒素+；另一种是细胞毒素，即毒素B。
毒素+通过改变细胞内的肌动蛋白而直接作用于结肠细胞，黏膜固有层上皮细胞，巨噬细胞，神经免疫细胞释放的细胞因子也有助于结肠黏膜损伤及毒素+介导的炎症反应。
毒素B可使肠细胞发生明显的细胞凋亡，出现细胞内染色质浓缩。
艰难梭菌与索氏梭菌有交叉抗原，能被其毒素中和，直接损伤肠壁细胞，造成假膜性结肠炎，临床表现为腹痛，腹泻，并伴有全身中毒性症状。
与艰难梭菌相关的临床疾病还包括无症状感染，无结肠炎的腹泻，并发或非并发结肠炎的非假膜性结肠炎［%，*］。
【收稿日期】)""*$")$)#):)非艰难梭菌的感染产气荚膜梭菌（!"#$%&’(’)*/.&0 ,&’*1.2$$）广泛分布于自然界以及人和动物的肠中。
医院内的非食物中毒的产气荚膜梭菌肠道感染多见于经抗生素治疗的老年患者。
B066.4>>0等报道!!例++8患者的粪便中检测到产气荚膜梭菌及其毒素，其中有!"例患者在腹泻发生的前%周接受过抗生素治疗［#］。
金黄色葡萄球菌可以引起抗生素相关性假膜性结肠炎，C180,2>5曾报道!"例抗生素治疗后的腹泻患者，在粪便中检测出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（C;D+），但未能检测出艰难梭菌及其毒素［*］。
其中E例患者接受过杆菌肽和万古霉素治疗后，有F例患者粪便中的C;D+被清除，腹泻也随之缓解。
念珠菌可以引起++8，典型症状有腹痛，肠痉挛和直肠刺激症状，其主要机制是抑制乳糖酶而导致对乳糖的不耐受性。
据报道，)*例艰难梭菌阴性的++8患者，有&例患者的粪便中念珠菌的增殖量大于!"#?@A／=>，当中断抗生素治疗后，念珠菌的量下降到!"*?@A／G，后经制霉素治疗好转并痊愈［*，#］。
%++8的诊断正确的诊断出引起++8的原因并及时采取治疗措施非常重要，首要的是鉴别艰难梭菌感染还是非艰难梭菌的感染。
艰难梭菌感染引起的++8也称之为艰难梭菌相关性腹泻（?:5.H H.1.>4$23301.2-455.266742，?8+8），常见临床表现为血中白细胞数增加，低白蛋白血症，大便中有白细胞，组织学检查可发现结肠内有假膜等特征。
虽然腹部3线照片、?I和内窥镜检查对诊断艰难梭菌的感染有帮助，但无特异性且不敏感［F］。
单独粪便培养不足以诊断?8+8，因为巧合的携带或该艰难梭菌没有致病性而出现假阳性结果。
一直以来组织培养实验仍然是诊断?8+8的“金标准”，但一般实验室不具备组织培养的条件，而且不能在)*!*F7报告结果。
目前许多实验室采用酶联免疫吸附法测定毒素+或毒素B，有很好的特异性，但敏感性不如组织培养，粪便中的毒素+或毒素B的浓度必须在!""!!"""J G时，此试验才呈阳性反应，因此有!"9!)"9的假阴性。
不同的实验室K L+检测的敏感性有很大的差异，因此K L+阴性并不能排出?8+8的可能性。
80,$ ,?0,,06等报道，从!%%例腹泻病人收集)""份粪便标本，采用快速免疫法测定细胞毒素，结果表明，艰难梭菌的感染%#人，占)&9，同时与培养法比较，特异性为E E9，敏感性为E F9［F!!"］。
由于粪便中的酶对毒素有很强的破坏性，采取的粪便标本须及时送达实验室并立即检测，必要时置于冰冻保存，但能降低毒素的效价。
患者有严重腹泻并伴有念珠菌的存在，当粪便中的念珠菌数量!!"#?@A／=>时，可以诊断为念珠菌相关性腹泻。
患者有严重腹泻，但艰难梭菌毒素试验为阴性，又无念珠菌的过度增长时，应考虑其他细菌的感染，如金黄色葡萄球菌，产气荚膜梭菌，沙门菌和克雷伯菌等。
结肠镜检对艰难梭菌阴性的严重++8病人有帮助，有些典型病变如假膜性结肠炎，节段性出血性结肠炎和其他溃疡性结肠炎等可以在镜下发现。
下表是艰难梭菌感染与非艰难梭菌感染引起++8的主要特征性差异［!］。
’&%?7.,434M0<6,2>0HC.160410>0G N，8414=/46)""*，O0>:!’P0:’万方数据表!艰难梭菌与非艰难梭菌所致""#的主要差别项目艰难梭菌感染非艰难梭菌感染常用抗生素克林霉素，头孢菌素，青霉素克林霉素，氨苄西林$克拉维酸，头孢菌素病史通常无与抗生素不耐受性的相关病史有抗生素治疗常见的腹泻病史临床特征血便，痉挛性结肠炎症状，发热，粪便中有白细胞通常症状较轻，无结肠炎特征%&或内窥镜检查通常有结肠炎证据而并非小肠结肠炎通常正常并发症低白蛋白血症，全身性水肿，毒性巨结肠，用甲硝唑或万古霉素治疗复发通常没有艰难梭菌素毒素测定阳性阴性流行病学可以是院内或局部流行偶尔散在发生抗生素停止可以解决，但常有持续性，所需时间长通常有效口服甲硝唑或万古霉素及时反应不能表明减少蠕动剂治疗禁忌通常有效’治疗与预防严重的艰难梭菌阳性的腹泻病人，需口服抗生素治疗，如甲硝唑每天(次，每次)**+,，或每天’次，每次-)*+,，万古毒素每天’次，每次!-)+,。
由于艰难梭菌存在于结肠腔内，所有的抗生素治疗应以口服为好。
如果需要静脉治疗，只是甲硝唑有效，不适于万古霉素。
一般而言，效果较好的治疗反应，应该是在!天内发热消退，在’!).内腹泻终止。
甲硝唑治疗比万古霉素价格低廉，对医院感染的病例能减少肠球菌耐万古霉素的危险性。
但对妊娠、哺乳期的患者，或对甲硝唑有耐药性以及经用甲硝唑治疗(!).仍无疗效者，可用万古霉素治疗［!!，!-］。
大多数艰难梭菌感染的病人用甲硝唑或万古霉素治疗有效，如果失败则应考虑诊断是否正确，或是否有肠梗阻或毒性巨结肠，因为在此种情况下能阻碍药物到达靶位置。
对肠梗阻病人，可用提高剂量（如万古霉素每天’次，每次)**+,）使药物输入到结肠腔内，亦可通过长管插入口腔或肛门，滴入万古霉素或甲硝唑。
多种治疗措施仍无效者，可考虑直肠切除［’，!!，!-］。
抗生素治疗存在的主要问题是复发，通常在甲硝唑或万古霉素用药停止后的(!-!.，约有!*/!-)/的病例复发。
经一个疗程的治疗后再测定艰难梭菌毒素没有必要，因为即或是治疗成功的病人也有!／(的毒素反应仍为阳性。
复发后再进行下一个疗程应该是以标准剂量!*.。
对于反复复发的病例，推荐治疗周期为’!0周，以控制艰难梭菌的再次感染，也有利于病人的肠道内逐渐重新建立正常菌群。
对复发期的治疗还包括调整给药时间，如万古霉素每隔天!次，每次!-),，致使艰难菌维持在芽胞子状态，对粪便菌群的形成很少有影响。
服用离子交换树脂来吸附艰难梭菌毒素，如消胆胺每天(次，每次’,。
有资料表明，""#反复复发的病人血浆抗毒素"$1,2浓度减少，可推荐使用静脉输注免疫球蛋白治疗［’，)］。
)微生态制剂在""#时的应用应用微生态制剂来重建人体菌群平衡，控制某些感染性，预防和治疗各种类型的腹泻，目前已被广泛应用于临床。
其中研究最为广泛的益生菌（345675879:）是乳杆菌22（;<9856<97==>: 22，;22）。
;22的作用机制有多种：（!）增强肠道的免疫力；（-）增加肠黏膜分泌1,2$"和其他1,2细胞的数量，并刺激局部干扰素的释放；（(）促进抗原运输至黏膜下的淋巴细胞，从而增加派伊尔结（3?@?4A<89B?:）对抗原的吸收；（’）;22能产生一种抗菌物质，抑制大肠埃希菌，链球菌，艰难梭菌，脆弱拟杆菌和沙门菌。