阿司匹林合成的优化设计实验阿司匹林合成的概述阿司匹林又名乙酰水杨酸，其化学名称为2一乙酰氧基-苯甲酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。
到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。
最新研究表明还可用于防治多种癌症，如乳腺癌、食管癌等。
传统的实验室合成方法是水杨酸和乙酸酐在浓硫酸催化下制备司匹林，这种方法一度作为经典的合成方法应用于各大高校的教研教学工作。
然而随着社会的发展，全世界范围内对环保、能源等问题的逐渐重视，针对化学工作提出了“绿色化学”的理念，要求化学实验实现绿色、低耗能、无污染。
对阿司匹林合成的工艺提出了更高的要求。
使用新的催化剂或辅助微波辐射技术、超声波振荡技术，并将绿色化学思想应用于合成实验，与传统方法相比，新的合成方法普遍具有反应时间短、产率高、原料用量少、污染小等优点。
目前常用的合成方法有以下几种。
1 酸催化合成阿司匹林酸性生催化剂种类繁多，这类催化剂使反应速度和产率大大的提高，并且具有反应条件温和以及对环境污染和设备腐蚀小等特点。
例如，吕亚娟等用0．01 mol水杨酸，0．02 tool乙酸酐，2滴浓磷酸作催化剂，在功率300 w微波下辐射3．5 min，合成了阿司匹林，产率达90％[2]，反应速度和产率大大提高。
李继忠利用固体酸对苯磺酸做催化剂，以水杨酸：乙酸酐：催化剂=1：2：0．0153，81～85 qC，反应20 rain，产品收率达94．44％[3]。
而对甲苯磺酸是一种强的固体有机酸，价廉易得，易于保存、运输和使用，催化活性高，不易引起副反应，对设备腐蚀和环境污染比硫酸小，因而它是替代无机酸的良好催化剂。
2 碱催化合成阿司匹林水杨酸在碱作用下会形成酚氧负离子，是一种有利的亲核试剂，能进攻乙酰基的羰基碳，形成中间体而有利于阿司匹林的合成。
例如张国升等利用0．2 g固体氢氧化钾为催化剂，2．5 g水杨酸，3 mL乙酸酐，6O～65 o反应20 min，阿司匹林产率达90％[4]。
宋小平等使用0．1 g无水碳酸钠为催化剂，4．0 g水杨酸，5．5 mL乙酸酐，，在60～65℃，反应30 min，阿司匹林产率达91％[5]．为了避免阿司匹林在碱性条件下的水解，缩短反应时间，常慧、钟国清和李秋荣等用5.0g水杨酸，6.8ml乙酸酐，0.1g无水碳酸钠催化，用464W微波辐射 60s,快速合成了阿司匹林,产率达到95.4%【6】。
李西安等报道了碳酸氢钠催化下微波辐射合成阿司匹林，当水杨酸和乙酸酐的摩尔比为1：2，碳酸氢钠为水杨酸质量的2％，利用151W的微波辐射45 S，阿司匹林产率达96．9％【7】。
由此可见，利用碳酸钠或碳酸氢钠催化，微波辐射是合成阿司匹林的很好方法，此法时间短、易操作、节能、成本低、产率高3 无机氧化物及盐类催化合成阿司匹林3.1 三氯稀土化合物张武等考察了以LaC1 、NdCt 、YC1 、GdC1 、YbC1 、PrC1，等三氯稀土做催化剂催化合成阿司林的反应效果，其中以YC1 效果最好。
反应最佳条件为：25 g水杨酸、36．96 g乙酸酐、0．4 gYC1 ，在80℃下反应30 min，阿司匹林的收率为89．5％。
【10】虽然这些稀土盐均可回收并重复使用，是合成阿司匹林的良好催化剂，但是是成本较高，且作为药物合成对于其毒性要慎重。
3.2 硫酸氢钠肖新荣等利用13．8 g水杨酸，20 mL乙酸酐(摩尔比1：2)，1．5 g一水硫酸氢钠，75℃水浴中搅拌反应30 min，阿司匹林收率达86．7％【14】．该法操作安全，且硫酸氢钠难溶于反应体系，腐蚀性小，易于回收并能重复使用．为了提高反应速度，杨新斌等在此反应中引入微波辐射合成了阿司匹林，当水杨酸和乙酸酐的摩尔比为1：2，一水硫酸氢钠为水杨酸质量的4％，采用功率为464W 的微波辐射6Os，阿司匹林产率为89．5％【15】，大大加快了反应速度。
3.3膨润土陈志勇等将膨润土（A1 0 ·4SiO ·H 0）用酸处理制成酸性膨润土并催化合成了阿司匹林，将10 g水杨酸，25 mL乙酸酐(摩尔比1：3．6)，1．0 g酸性膨润土(为水杨酸的5％)，85～9O℃反应1 h，阿司匹林收率达9O．44％，同时回收的催化剂能够重复使用【16】4 固体超强酸催化合成阿司匹林超强酸是酸强度比100％硫酸更强的酸．固体超强酸具有不腐蚀设备、不污染环境、不怕水、耐高温、反应活性高、选择性好、制备容易、易与反应体系分离、操作方便、不易中毒、易于回收和能够重复使用等优点，是一种优良的环境友好催化剂。
陈洪等利用固体超强酸催化合成了阿司匹林，当6．3g水杨酸，9．0 mL乙酸酐，0．20 g催化剂，在70～75℃反应30 min，阿司匹林产率达88．8％。
且此催化剂重复催化活性好。
【17】5 杂多酸催化合成阿司匹林杂多酸不仅具有多元酸和多电子还原能力，而且其酸性和氧化还原性可以通过变换组成元素在很大范围内系统调节．它对许多反应具有高的催化活性和选择性，且不挥发，对热稳定，可以大大减轻对设备的腐蚀，后处理简单，能够再生和重复使用。
徐常龙等利用硅钨酸催化合成了阿司匹林，当2．0 g(15 retoo1)水杨酸，3．5 mL(37．5 mmo1)乙酸酐，0．15 g(0．035 mmo1)硅钨酸，在76～80℃反应15min，阿司匹林产率达92．6％【18】．固载型杂多酸是近年来研究者热衷的环境友好催化剂．谢宝华等利用潘陛炭负载的硅钨酸催化合成了阿司匹林，当水杨酸和乙酸酐的摩尔比为1.0：1．5，催化剂为水杨酸质量的5％，71～75 oC反应15 min，阿司匹林产率达94．2％，回收的催化剂重复使用5次，产率仍然达到88％【19】6 分子筛催化合成阿司匹林．分子筛不怕水，耐高温，制备简便，三废污染少，易从反应液中分离，能重复使用且活性几乎不发生变化，是一类具有工业应用价值的催化剂．为了加速反应，刘鸿等直接采用微波辐射3A。
分子筛催化合成了阿司匹林，当5．0 g(0．036mo1)水杨酸，6．8mL(0．072mo1)乙酸酐，分子筛为水杨酸质量的5％，200W 功率的微波辐射2．5 min，产品产率达95．1％，同时回收的分子筛重复催化的效果良好。
【20】7 碘催化合成乙酰水杨酸原方圆等人用碘作催化剂乙酸酐合成了阿士匹林。
当水杨酸：乙酸酐：碘的物质的量比为l：2：0．0039，反应时间约为30分钟，反应温度80～85℃，产晶收率达85．9％【21】。
该催化剂催化效果好，用量小(仅为反应物总投料量的0．29％)，酐醇比小，产率高，且后处理简单，不污染环境，该工艺操作简单，产品质量好．适于工业化生产。
8 维生素C催化合成阿司匹林维生素C(Vitamin C，ascorbicacid，抗坏血酸)是一内酯，分子中有一双烯醇结构，呈一定的酸性和还原性，对化学试剂具有广泛的反应性能．维生素C能够催化水杨酸乙酰化合成阿司匹林，具有反应速度快，操作简单，催化剂无须回收，催化剂无毒反应条件温和，不腐蚀仪器设备，对环境无污染等特点。
陈洪等报道了其在合成阿司匹林中的应用：当6．3 g水杨酸，13．5mL乙酸酐，2片维生素C药片，65℃反应20 min，阿司匹林收率90．1％，75℃反应15 rain，收率为92．6％【22】因而它能够代替浓硫酸作为水杨酸乙酰化的催化剂．且维生素C是一种常见的酸性维生素类药，价廉易得，以其作为催化剂具有明显的优势。
从以上可以看出，对甲苯磺酸、强酸性阳离子交换树脂、无水碳酸钠、碳酸氢钠、稀土氯化物、氟化钾／氧化铝、一水硫酸氢钠、酸性膨润土、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等是催化合成阿司匹林的适宜催化剂．微波辐射可以大大加快合成阿司匹林的反应速度．本次综合性实验尝试着改进传统的实验室合成方法：水杨酸和乙酸酐在浓硫酸催化下制备司匹林。
本实验改进的是用硫酸氢钠代替了浓硫酸做催化剂，而且本文通过设计正交实验找到了最理想的合成条件，反应产率较文献口报道的更高。
改进后的合成反应不仅在催化剂上可以回收重复使用，而且反应更易控制，产率更高，应用于实验室教学更加理想。
实验部分一、实验的目的1、了解阿司匹林的合成工艺及路线。
2、尝试对传统方法的改进和优化。
3、学会查阅文献和小组合作。
二、实验理论硫酸氢钠是一种价廉易得使用安全的无机化合物晶体，其催化合成阿司匹林的产率与浓硫酸相当，产品成色好。
克服了浓硫酸的强氧化性、脱水性、对设备的强腐蚀性、对环境对环境的较大污染等诸多缺点，此外，硫酸氢钠难溶于有机溶剂．易于分离回收重复使用。
三、实验内容1、试剂与仪器水杨酸、乙酸酐为分析纯，NaHSO 为化学纯试剂，三氯化铁，无水乙醇。
分析天平冷凝管，25mL双颈瓶，HJ．6型磁力搅拌电热套，温度计，减压抽滤装置。
2、实验方法按一定比例将水杨酸、乙酸酐、硫酸氢钠投入双颈瓶中，固定好冷凝管和温度计，接人冷凝水，开启磁力搅拌器，水浴回流一定时间，回收催化剂硫酸氢钠。
充分自然冷却，加入一定量蒸馏水，转移至冰水浴，充分析晶，抽滤，冷水洗涤2~3次，得水杨酸粗品。
三氯化铁检验后重结晶得到白色结晶产品，干燥称重，计算产率。
3、正交实验影响因素的选择阿司匹林合成实验属于成酯反应，反应原料配比对产率的影响较大，所以选择水杨酸与乙酸酐物质的量之比(水杨酸：乙酸酐)作为考察的主要因素之一。
催化剂硫酸氢钠用量、反应时间及反应温度均会影响合成效果，故把这3个因素也同时作为考察因素，实验的影响因素和水平见表1表1 正交实验因素表因素水平水杨酸：乙酸酐催化剂量反应时间反应温度( A ) ( B ) ( C ) ( D )1 1：1.5 3.2%反应物总质量20min 70~752 1：2 3.6%反应物总质量30min 75~803 1：2.5 4.3%反应物总质量40min 80~854、产品鉴定阿司匹林为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸，易溶于乙醇，溶于氯仿和乙醚，微溶于水；性质不稳定，在潮湿空气中可缓慢分解成水杨酸和醋酸而略带酸臭味．反应产物可以先用1％三氯化铁溶液初步检验纯度，因为反应物水杨酸可与三氯化铁溶液发生反应，生成蓝紫色配合物，因此当加入三氯化铁溶液，若无蓝紫色出现，说明产物中无水杨酸，纯度较高。
此后，再进行熔点和红外吸收光谱的测定。
熔点为134-136；红外光谱(KBr)测定 (cm-1)：2 500-3200(OH)，l 720(酯C--O)，l 695(羧酸C---O)，l 615，1485(C--C)， l 205，l 190(酸和酯C—O)，760(苯环临取代)．测定结果与标准图谱比较。