• 一些化疗能够通过杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤抗原释放，刺激树突状细胞成 熟，从而能激活T细胞，启动免疫循环1-2。
化疗联合 PD1/PD-L1抑制剂
化疗可以辅助 启动免疫循环
PD1/PD-L1抑制剂能够恢复T细 胞活性，促进抗肿瘤免疫反应
• 免疫检查点抑制剂能够防止激活的T细胞失活, 促进T细胞杀伤肿瘤细胞1,3-5
二线单药 一线单药 局晚期/早期
二线治疗 PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗NSCLC可获得生存受益
1 2019
2018年6月15日，Nivolumab获CFDA批准二线治疗NSCLC
NCCN NSCLC Guideline, Version 3.2018.; H. Borghaei et al. J Clin Oncol.2017 Oct 12:JCO2017743062.;Roy S Herbst，et al. Lancet 2016; 387: 1540–50;Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265.
V. Rusch, et al. 2018 WCLC, abstract MA04.09.
13
Early Disease
Resectable
Neoadjuvant
Adjuvant
Checkmate 816 (phase 3)2 Nivo + CT vs CT
ANVIL (phase 3) Nivo vs observation
指南推荐PD-1/PD-L1抑制剂用于NSCLC的二线治疗
一线治疗
Keynote024
Pembro 一线治疗PD-L1≧50％NSCLC显著优于化疗
Keynote 024
• IV期或复发NSCLC • 既往无系统治疗 • 无EGFR敏感突变/ALK重排
• PD-L1 TPS ≧50％ • ECOG PS 0-1
0.2
p=0.005
6.0
3
6
10.3
0
9
12
15
18
0
3
6
9 12 15 18 21
时间 (月)
时间 (月)
ORR
Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR ；M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
KEYNOTE-042 ≥1% PD-L1
细菌产物 治疗肿瘤
描述人类肿 瘤相关抗原
黑色素瘤非骨 髓消融化疗及 过继T细胞转移
FDA批准抗CTLA4(ipilimub)在黑色
素瘤中使用
FDA批准pembrolizumab 用于NSCLC一线治疗
BCG在膀胱癌 中的首次研究
发现Toll样细胞 的免疫功能
在VIN中接 种HPV疫苗
FDA批准抗PD-L1 在 膀胱癌，抗PD-1 在 霍奇金淋巴瘤中使用
R
Optional crossover after PD
Investigator choice of platinumbased chemotherapy For 4–6 cycles
分层因素 • 地区 (东亚 vs 世界其他地区) • ECOG PS (0 vs 1) • 组织学分型(鳞癌 vs 非鳞癌)
PD-L11%
PD-L1表达分布和比例
PD-L150%
获益显著
PD-L1 1-49%
获益有限
Presented By Gilberto Lopes at 2018 ASCO Annual Meeting
11
驱动基因阴性的PD-L1≥50%NSCLC一线使用Pembro治疗
新辅助治疗
IO单药新辅助治疗：CheckMate 159
cycles
分层因素 • 地区 (东亚 vs 世界其他地区) • ECOG PS (0 vs 1) • 组织学分型(鳞癌 vs 非鳞癌) • PD-L1 TPS(≥50% vs 1-49%)
研究终点 • 主要终点：PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%亚
组OS • 次要终点：TPS≥50%、≥20%、≥1%亚组PFS
• 未经治疗的IIIB或IV期非鳞 NSCLC
• EGFR敏感突变和ALK融合阴性 • 可供PD-L1检测的标本 • ECOG评分0-1 • 无未经治疗的脑转移 • 无间质性肺病或肺炎需要系统
性类固醇治疗
Pembrolizumab 200mg Q3w 2年 +
卡铂 AUC 5mg/ml/min +培美曲塞 500mg/m2
和ORR， TPS≥1%人群安全性
N=305
Key Eligibility Criteria • 1L NSCLC • PD-L1+ ≥50% (30%
of tested patients)
KEYNOTE-024 ≥50% PD-L1
Pembrolizumab 200 mg q3w For 2 years
CheckMate 159 ：可切除肺癌中Nivolumab单药新辅助 Phase II
Nivolumab：MPR 45%
Primary: Safety & feasibility
n Drug-related adverse n Feasibility of resection without extended delays
2
肿瘤免疫治疗发展重大事件2
首次在黑色素瘤 中研究IFNα
肿瘤免疫调节 新概念
FDA批准西普鲁 塞用于前列腺癌
FDA批准nivolumab 及 pFeDmAb批ro准liznuivmoalubm用a于b用 N于S治CL疗C肺二癌线和治肾疗癌
描述病毒在肿瘤 中的免疫浸润
首次研究过继细胞 在癌症中的转移
• N=305
Pembrolizumab 200mg iv Q3w 至PD、不可耐受的毒性、 研究者决定或完成35周期
研究者选择的含铂化疗4～6周 期至疾病进展
可交叉至 Pembro
*分层因素：PS(0 vs 1)、区域（东亚 vs 非－非东亚）、组织类型（鳞癌 vs 非鳞癌）
• 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR
Ribas A et al. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519
Name Opdivo (Nivolumab)
Keytruda (Pembrolizumab)
Tecentriq (Atezolizumab)
Imfinzi (Durvalumab)
特瑞普利单抗
信迪利单抗
NCT02818920 (phase 2) Pembro
IMpower010 (phase 3) Atezo vs BSC
IMpower030 (phase 3) Atezo + CT vs CT
Unresectable
NICOLAS (phase 2) Nivo + CRT (conc. vs seq.)
随访
Keynote 024 PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0 0
Pembrolizumab (n=154) 1.0
化疗 (n=151)
0.8
HR=0.50 (0.37–0.68)
p<0.001
0.6
Pembrolizumab (n=154) 化疗 (n=151)
NR NR
OS
0.4
HR=0.60 (0.41–0.89)
NCT02259621 (phase 2) Nivo ± ipi
IFCT-1401 (phase 3) Durva vs placebo
NADIM (phase 2) Nivo + CT
PEARLS (phase 3) Pembro vs placebo
KEYNOTE-671 (phase 3) Pembro vs placebo
1. 李汉忠,等.协和医学杂志.2018;9(4):289-294. 2. Zhang H, et al. J Cancer. 2018 Apr 19;9(10):1773-1781.
CTLA-4 blockade
PD-1/PD-L1 blockade
免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗
Target Company PD-1 PD-1 PD-L1 PD-L1
PD-1 上海君实生物医药 PD-1 信达生物制药批准 FDA 2015.3
FDA 2015.10
FDA 2016.10
FDA 2018.02
NMPA 2018.12（黑色素瘤） NMPA 2018.12（淋巴瘤）
免疫治疗的现状（一）
研究终点 • 主要终点：PFS (RECIST v1.1 per blinded,
independent central review) • 次要终点：OS, ORR, safety
Reck M, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833. ASCO 2018; Abstract LBA4.
. Accessed August 22, 2018. 2. Felip et al. Poster presentation at WCLC 2018. P2.16-03.
14
免疫治疗的现状（二）
二线单药 一线单药 早期/局晚期
免疫联合化疗
免疫联合化疗的原理
Q3W 4周期 N=60
主要终点：ORR(RECIST v1.1 ，设盲， 独立中央评审)
次要终点： PFS、OS、安全 性、PD-L1表达与治疗活性
卡铂 AUC 5mg/ml/min +培美曲塞 500mg/m2