L/O/G/O隋龙 M.D.复旦大学附属妇产科医院 suilong@2014年12月中国宫颈癌筛查现状内 容•中国防治宫颈癌的压力 •中国HPV 感染的流行病学 •筛查方法的变迁 •筛查策略的变迁中国防治宫颈癌的压力●全球宫颈癌年度新发病例，中国占14%，死亡率的12%1–每年新发病约75,000例，在15-44岁女性中居第 2 位 –每年死亡约34,000例，在15-44岁女性中居第 6 位 –每天约有93位中国女性死于宫颈癌● WHO 数据显示中国女性终身患宫颈癌的风险大约为0.9% 1● 分布不均衡，有上升和年轻化的趋势 2,31. WHO/ICO HPV Information Centre ， 2010; GLOBOCAN 20082. 卫生部卫生统计年鉴-20103. 2004-2005年中国居民子宫颈癌死亡情况及30年变化趋势. 中华预防医学杂志2010,44(5):408-12.中国宫颈癌发病与死亡率20年变化城市地区陈万清 （中国国家癌症登记中心, 2013 ）中国宫颈癌发病与死亡率20年变化农村地区陈万清 （中国国家癌症登记中心, 2013 ） 宫颈癌发病平均年龄的十年变化陈万清 （中国国家癌症登记中心, 2013 ）内 容•中国宫颈癌防治的压力•中国HPV 感染的流行病学 •筛查方法的变迁 •筛查策略的变迁研究对象研究人数 感染率(%)民族汉族 5923 14.96 维吾尔族 883 7.25 总计 6806 13.96 地区 (汉族) 农村 2507 14.64 城市 3416 15.19 总计592314.96农村：襄垣、阳城、新密、和田 ；城市：北京，上海、沈阳和深圳*中国医学科学院肿瘤研究所等、世界卫生组织(WHO/IARC) 、美国克里夫兰中心中国妇女人群中高危型HPV 的感染率不同经济地区的高危型HPV 年龄组感染率（汉族）农村：襄垣，阳城和新密城市：北京，上海、沈阳和深圳中国：襄垣，阳城，新密，于田，北京，上海、沈阳和深圳51015202520-25-30-35-40-45-50-年龄组感染率(%)农村城市中国美国2004-2006期间，中国各个区域共计1244例宫颈癌病例92.189.987.784.576.67.93.22.22.22.10.020.040.060.080.0100.0HPV59HPV58HPV52HPV31HPV18HPV16Prevalence rate(%)~85%的宫颈癌确诊病例是因为感染HPV16和18 020406080161831525859%%%%%%%2040608016183152585920406080161831525859All Regions20406080161831525859North020********1831525859Central20406080161831525859North East20406080161831525859North WestSouth West20406080161831525859EastSouthHPV Type HPV Type%~不同区域宫颈癌都是以感染HPV16和18为主HPV 亚型感染在不同区域的宫颈癌中无地域性差异 都是以HPV16/18为主Chen w et al. HPV type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1705-13.WHO 报告 2010_China中国和全球其它区域一样宫颈癌的发生以HPV16、18型感染为主all cas es2040601618453133HPV type%As ia2040601618585245HPV type%Africa2040601618453331HPV type%North America and Aus tralia2040601618313345HPV type%Europe2040601618333145HPV type%South and CentralAmerica2040601618314533HPV type%Source: Clifford et al., 2003; British Journal of Cancer 88, 63 - 73世界各地的宫颈癌组织标本的研究发现，HPV16、18型感染率占到70%内容•中国宫颈癌防治的压力•中国HPV感染的流行病学•筛查方法的变迁•筛查策略的变迁筛查方法的变迁巴氏涂片液基细胞学HPV DNA检测•出色的临床特异度 (95%)•较差的临床敏感度 (50-75%)•多变性采样和读片误差•频繁重复的筛查依从性的问题累积的特异度将会降低〈 85%•每轮筛查中约~6% 的涂片是真正异常的，大部分是假阳性•不能预测风险巴氏涂片检测Leo Koss . JAMA 1989 261:737 P巴氏涂片的敏感度1. Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Evaluation of Cervical Cytology. 1999.2. Fahey MT et al. Am J Epidemiol. 1995;141:680-689.传统巴氏涂片的平均敏感度 (%), 95% CI细胞学检测特点：查病变，主观性决定准确性巴氏涂片液基制片液基细胞学ACOG 2005 公告: 细胞学检测CIN3的灵敏度•单次细胞学检测灵敏度很低，为了降低宫颈癌的发病率，必须依赖常规一系列的程序化的筛查•即使有新的液基细胞学，仍然可能漏诊15-35% (CIN)3 或癌•这提供了更重要的证据并鼓励发展更敏感的筛查方法单独使用细胞学进行筛查的局限性•细胞学在检测CIN2或更高级别病变时的敏感性较低1•细胞学ASC-US 对于癌前病变不具有非常好的特异性 1•实验室间的结果差异大1•细胞学检测对腺癌不敏感2•频繁的筛查间隔（至少每2-3年）31.Castle PE, et al. Lancet Oncol .2011;12:880-890;2.Herzog TJ, Monk BJ. Am J Obstet Gynecol .2007;197:566-571;3.ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol. 2009;114:1409-1420.宫颈癌筛查的重大进展时间表2006 Gardasil ® HPV 疫苗 2003ThinPrep ® Imaging SystemHC21996ThinPrep ® Pap Test1999Hybrid Capture ® 1HPV Test2009 Cervista ® hrHPV 检测16/18检测1941巴氏涂片1990s2000s1940s 1999SurePath ® Pap Test1970s豪森教授的研究首先提出HPV 感染与宫颈癌发生的关系2011 cobas ® 16/18/hrHPV检测 在这段时间，美国宫颈癌死亡人数下降85% ⏹1941年，死亡26,000人 ⏹2010年，死亡4,210人1.Zur Hausen H. Cancer Res. 1976;36;7942.CDC. United States Cancer Statistics: 1999-2005 Incidence and Morality Web-based Report. Available at 2009Cervarix ® HPV 疫苗什么人、什么时候应该检测HPV ？－－HPV 检测适应证的演变细胞学ASCUS 的分流：2000年3月FDA 批准>30岁宫颈癌的联合筛查辅助：宫颈病变治疗后的随访监测： －－－－2003年4月FDA 批准>30岁联合初筛、首选，间隔5年：2012年>25岁，HPV16/18型检测用于初筛：cobas HPV－－－－2014年4月FDA 批准HPV DNA 检测的重要性比较细胞学和HPV DNA 对于检测≥CIN2病变的灵敏度* Studies performed in developed countries in women 30 years and older. Whitlock E P, et al . Ann Intern Med. 2011; 155:687-697, W214-215.检测灵敏度 平均增加 35.7%Bigras (N=13,842) Cardenas (N=1850)Coste (N=3080) Kulasingam (N=774) Mayrand (N=9977)Petry(N=7908)2040 60 80 100 CytologyHPV DNA TestS e n s i t i v i t y * f o r ≥C I N 2 (%)•在六项有组织的国家筛查项目中，HPV DNA 检测对于CIN2以上病变的灵敏度比 细胞学检测高出35.7%HPV 检测用于宫颈癌初筛ATHENA 研究数据：针对25岁以上女性•ATHENA （Addressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics),美国最大型的子宫颈癌筛查临床研究 •研究对象：美国46,887位接受常规筛查的25岁以上女性 •接受妇科检查、TCT 检查、cobas HPV 检测（含HPV16/18分型） •所有hrHPV(+)和/或Pap(+)，及随机抽取的hrHPV(-)/细胞学（-）者，接受阴道镜检查 •对初始接受阴道镜检查的人群随访3年ATHENA: 3 年≥CIN3累积发生率根据基线时不同筛查的检测结果进行分层0.340.780.10.20.30.40.50.60.70.80.9Baseline Year 1Year 2Year 3HPV Negative Pap NegativeC I R ≥C I N 3, %基线时高危HPV 阴性，3年后疾病风险（0.34）明显低于细胞学阴性者（0.78），证实其超过3年的安全性。

（阴性预测值好）ATHENA: 3 年≥CIN3累积发生率根据基线时不同筛查的检测结果进行分层C I R ≥C I N 3, %基线时高危HPV 阴性者，若联合检查Pap 且阴性（双阴性），阴性预测值更好。