编辑版ppt
21
无义突变
Hb Mckees Rorks变异型，β链 154UAU→UAA，C端 少了2个氨基酸
终止密码子突变
Hb seal Rock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸
基因缺失
融合突变
Hb Lepore 变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交 换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链
编辑版ppt
8
3. 新特性突变
突变不改变蛋白质原有的功能，但可赋予蛋白质一种新 的特性：镰状细胞贫血
β链N端 6Glu→Val：不影响镰形血红蛋白运氧
编辑版ppt
9
4。 突变导致蛋白错时错位表达
延髓背外侧综合征： PITX1 基因组重排
地中海贫血：HbF蛋白的持续表达： g-globin
编辑版ppt
编辑版ppt
δβ
HbA2
HbA
α2 δ2 α2
20
（二）珠蛋白基因突变类型：
单个碱基替代
错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端 6Glu→Val）
移码突变
碱基缺失或插入（Hb Tak β链第147位终止密码子UAA前 插入2个碱基AC）
密码子缺失和插入
组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子 →肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常
疾病严重程度与功能缺失多少有关
FGFR3 p.R621H
编辑版ppt
5
1. 突变导致蛋白功能丢失
错义突变： 疾病严重程度与功能缺失多少有关 Congenital adrenal hyperplasia：先天性肾上腺增生症
编辑版ppt
6
1. 突变导致蛋白功能丢失
错义突变： 疾病严重程度与功能缺失多少有关
编辑版ppt
22
异常血红蛋白的主要遗传效应：
血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所 在位置的构象改变。
血红蛋白携氧能力降低。
编辑版ppt
23
（三）常见的血红蛋白病
血红蛋白病：是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生 成异常所引起的疾病。
分类： 常见的异常血红蛋白 地中海贫血
编辑版ppt
24
（1）镰状细胞贫血症（sickle cell anemia, HbS） 遗传学发病机制 AR
11 单基因遗传病 Single Gene Disorder
编辑版ppt
1
前言
如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单 基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响 不同，通常把这类疾病分为
分子病（molecular disease) 先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)
Congenital adrenal hyperplasia：先天性肾上腺增生症
Enzyme Activity
0%
Minimal residual activity (<1%) 2%-11% ~20%-50%
Phenotype Severe (classic) Mild (non-classic)
CYP21A2 Mutation
β珠蛋白基因簇 ε基因 γ基因 δ基因
编辑版ppt
17
编辑版ppt
18
正常人体血红蛋白
发育阶段
血红蛋白
分子组成
胚胎
GowerⅠ
ζ2ε2
GowerⅡ
α2ε2
Portland
ζ2Gγ2 、 ζ2Aγ2
胎儿（8周至出生） F
α2 Gγ2 、α2 Aγ2
成人
A （＞95%） α2β2、
A2（2-3.5%） α2δ2
c.293-13A>G or c.293C>G
p.Ile173Asn
p.Pro31Leu p.Val282Leu p.Pro454Ser
编辑版ppt
7
2. 突变导致蛋白获得其他功能
增强某个蛋白正常功能的突变 FGFR3的 G380R 突变 导致软骨发育不全
增强某个蛋白正常产量的突变 多1条21号染色体导致唐氏综合症
编辑版ppt
14
珠蛋白基因及表达特点
类α珠蛋白基因簇: 16pter～p13.3 每条16号染色体有2个α基因
类α基因定位
编辑版ppt
15
珠蛋白基因及表达特点
类β珠蛋白基因簇: 11p15.5 每条11号染色体有1个β基因
类β基因定位
编辑版ppt
16
珠蛋白基因结构分类
α珠蛋白基因簇 ζ基因 α基因
F（＜1.5%） α2 Gγ2 、α2 Aγ2
编辑版ppt
19
胚胎期
第11号染色体
胚胎期 胎儿期
成人期
ζ
16
ε
Hb Grower I
第
号
ζ2 ε2
染
色
体
α2 Hb Grower II
α1 α2 ε2 β2
Gγ Aγ
Hb Portland
胚
胎 期
ζ2
Gγ2
ζ2
Aγ2
HbF 胎
儿
期
α2
Gγ2
α2
Aγ2
功能： 是一种存在于红细胞
中的复合蛋白，是机体 输送氧气的重要工具。 分子结构 珠蛋白和血红素结合而 成 两对亚基组成的球形四 聚体
血红蛋白分子结构
编辑版ppt
13
血红蛋白分子结构
每一个亚单位由二条珠蛋 白肽链和一个血红素辅基 构成 珠蛋白肽链有6种：
α、β、γ、δ、ε、ζ α链长141个AA β链长146个AA
编辑版ppt
2
第一节 分子病（molecular disease)
分子病是指遗传性基因突变或获得性基 因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异 常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
类型：血红蛋白病、受体蛋白病、 膜蛋白病、凝血因子病、免疫球 蛋白缺陷病、胶原蛋白病等
两度获得诺贝尔奖的Pauling提 出了“分子病”的概念
编辑版ppt
3
突变对蛋白功能的影响
1. 突变导致蛋白功能丢失 2. 突变导致蛋白获得其他功能 3. 新特性突变 4. 突变导致蛋白错时错位表达
编辑版ppt
4
1. 突变导致蛋白功能丢失
基因缺失：α-地中海贫血 染色体重排 提前终止密码子
错义突变： Catshl syndrome，
僵指小指综合征： FGFR3
10编辑版ppt11 Nhomakorabea一、血红蛋白病 (Hemoglobin , Hb Disease)
血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括：
异常血红蛋白 ——珠蛋白肽链结构异常
珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） —— 珠蛋白肽链合成速率改变
分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。
编辑版ppt
12
（一）血红蛋白分子的结构及发育变化
Whole-gene deletion (null mutation) Large gene conversion p.Gly111ValfsTer21 p.[Ile237Asn;Val238Glu ;Met240Lys] p.Leu308PhefsTer6 p.Gln319Ter p.Arg357Trp