ACOG/SMFM实践指南：遗传性疾病的产前诊断（完整版）产前基因诊断性检测的目的是尽可能在最大程度上确定胎儿是否存在特定的遗传性疾病或基因异常。

相比之下，产前基因筛查的目的是评估患者其胎儿患遗传性疾病的风险是否增加。

最初产前基因检测主要用于唐氏综合征（21三体综合征），但现在它能检测更为广泛的遗传性疾病。

虽然必须进行羊水穿刺或绒毛膜活检（CVS）以明确诊断大多数遗传病，但在某些情况下，胎儿超声显像、超声心动图或核磁共振成像可能诊断特定的胎儿结构畸形并提示可能存在的潜在基因异常。

产前基因检测的目的是发现可能会影响孕妇、胎儿或新生儿的健康问题，同时为患者及其妇产科医师或其他产科保健者提供足够的信息以对妊娠管理做出足够充分知情的决定。

产前基因检测不能确定所有的胎儿畸形或问题，并且任何检测都应该注重单个患者的风险、生育目标以及意愿。

患者了解所有产前筛查和诊断性检测的益处和局限性是很必要的，包括能被检测方法发现以及那些不能被发现的基因异常。

同样重要的是患者应当意识到许多遗传性疾病有着不同的临床表现或表型，以及基因检测的结果无法预测所有的结局。

产前基因检测有很多益处包括：当结果正常时使患者安心、识别那些产前治疗可以获益的疾病、通过确保合适的分娩地点和患病婴儿之必需护理人员以获得最佳新生儿结局，以及指导终止妊娠的时机。

本实践指南的目的是综述目前产前基因诊断性检测的现状及支持其应用的证据。

关于胎儿非整倍体筛查的相关信息参考163号文件：胎儿非整倍体筛查。

背景胎儿遗传性疾病是指由基因组的差异引起的结构或功能的异常，不同于那些主要由环境或其他不良因素引起的疾病。

现在越加认识到这些区别并不总是明确的。

遗传易感性可能使人更易受环境的影响，同时一些基因异常可能只在特定的环境条件或情况下出现症状或显性。

一些疾病有表观遗传基础，即依赖于双亲来源或其他有影响的基因修饰可以激活或沉默基因。

现在愈加发现遗传和遗传学的复杂性以及当前对它们的认识是不完善的。

因此产前诊断可能很复杂，基于产前基因检测的结果并不总能预测临床结局。

此外产前诊断性检测只能用于一些而不是全部的遗传病。

一般而言，染色体异常和单基因疾病可以通过分析胎儿组织而确定。

这些异常情况是产前诊断性检测最主要的目标。

妊娠发生染色体异常相对常见。

大约150例活产中有1例涉及某种类型的染色体异常，导致胎儿或新生儿表型异常。

染色体异常在早孕期更常见；大约三分之二的隐秘性自然流产（比如无意识妊娠的早期胚胎死亡）、一半早孕期确定的流产以及5%的死产是由细胞遗传学异常导致的。

估计有5-7%的婴儿和儿童死亡是染色体异常的结果。

染色体异常在多发流产和胎儿结构畸形的情况下也更常见。

染色体异常包括染色体数目或结构的异常。

非整倍体是最常见的染色体数目异常，即有一条或多条染色体的增加或缺失。

也可能是一套或多套染色体的增加（如三倍体或四倍体）。

染色体数目异常可以是嵌合型的，即意味着并不是所有的细胞系都存在染色体数目异常。

除了染色体数目异常，染色体结构异常如缺失、重复、易位和其他重排也会发生。

虽然并不是所有的缺失和重复都是病理性的，但一些大的缺失或重复则很容易被核型分析发现；而其他小的微缺失或重复只能通过染色体微阵列、荧光原位杂交技术（FISH）或其他特定的方法检测。

在有些情况下染色体发生平衡易位，即正常基因组的内容被保留但发生重排。

有时易位或其他重排可能导致染色体片段的整个复制或丢失。

尽管染色体平衡易位可能导致复发性流产或使后代基因异常的风险增加，但其表型通常是正常的，特别是当这种易位由是遗传导致时。

而一些丢失遗传物质的易位则可能有重要的临床意义，尤其是当易位是由新的突变引起而非遗传于双亲。

与大的重排相比，有些遗传性疾病则是由单基因突变导致的。

完全由单基因异常引起的疾病相对少见。

许多单基因疾病的表型被基因修饰或外加基因组合的独立作用所影响，通常还与环境相关。

单基因疾病包括镰刀状细胞贫血症、囊性纤维化、血友病、Tay–Sachs病等。

如果单基因疾病已被确诊且影响家系的特定突变也已确认，则胎儿细胞的靶向基因检测可以发现此种单基因疾病。

单独的出生结构缺陷比染色体异常更常见，如先天性心脏缺陷、神经管缺陷以及面裂。

这些特征通常是由多基因与环境因素共同作用所决定并且为单独存在的（与遗传综合征或基因诊断无关）。

但由于遗传因素的存在，相比一般人群先天性畸形更常发生于那些患遗传病的家系中。

单独的先天结构畸形是由遗传和环境因素之间复杂的相互作用所引起，因此产前诊断性基因检测特定的DNA往往不可行，相反其常由超声或其他成像技术来诊断。

虽然大部分基因都在核基因组中编码，但线粒体有自身独立的基因组。

所有的线粒体都是母系遗传，来自于卵母细胞的细胞质。

线粒体DNA 可以发生突变并引起疾病。

因为线粒体是有氧代谢所必需的，所以线粒体疾病通常影响能量需求高的组织如中枢神经系统、心脏和肌肉。

因为线粒体异常的数目不同且与预测表型之间的关系也具有多样性，所以线粒体疾病的产前诊断可能很复杂，临床结局很难预测。

产前诊断的实验室技术几种实验室技术可用于产前诊断检测胎儿样本。

每种检测提供的信息不同，检测方法的选择取决于相关异常以及患者的意愿。

产前诊断性检测的主要指征为诊断胎儿染色体异常。

传统核型分析检测的细胞最主要来自羊水穿刺或CVS。

这种方法适用于所有非整倍体的鉴定，包括三体综合征、45,X（Turner综合征），其他性染色体非整倍体如47,XXY（Klinefelter综合症）以及大的重组。

如果嵌合型没有出现在所检测胎儿特定的细胞系中，核型分析则可能无法发现嵌合体胎儿。

因为核型分析需要细胞培养分裂中期的细胞，故常在取样7-14天后才得到结果。

来源于CVS或羊水穿刺的细胞培养失败罕见，但获取于死产或死胎的细胞则更常发生。

核型分析非整倍体诊断的准确率大于99%，同时检测的染色体异常大于5-10百万个碱基。

荧光原位杂交分析使用荧光标记的探针检测特定的染色体或染色体区段以确定样本中相应染色体区段出现的数量。

荧光原位杂交技术可以使用羊水穿刺或CVS收集的非培养细胞，并提供常见的非整倍体评估。

FISH的结果比常规核型分析更快，通常在2天以内。

最常见的FISH检测板是13、18、21、X以及Y染色体的筛查。

也有检测其他染色体异常如22q11.2缺失综合征的探针，但须特别要求。

如有需要，荧光原位杂交也可在培养细胞的分裂中期进行以评估特定的基因微缺失或重复。

虽然检测板中那些染色体的FISH结果已被证明是准确的，但它只是一种筛查方式。

假阳性和假阴性的FISH结果已有报道，且异常的FISH结果不具有诊断性。

因此基于FISH信息的临床决策应至少包括以下一项其他结果：验证性常规分裂中期染色体分析、染色体微阵列或一致的临床信息（如异常超声发现、唐氏综合征或18三体综合征阳性筛查结果）染色体微阵列分析是一种可以确定主要染色体非整倍体以及常规核型分析不能检测的亚微观变化的技术。

重复或缺失的DNA片段通常被称为“数目拷贝变异”。

染色体微阵列分析能够辨别几乎所有能检测到的异常核型（平衡易位和三倍体除外），但与核型分析相同，某些情况下低水平的嵌合可能不能确定。

如同FISH，染色体微阵列分析可以直接在未培养的组织或是培养的细胞上进行。

直接使用未培养的细胞进行染色体微阵列分析的优势是周转时间迅速（大约3-7天）。

同时这种技术还可以利用细胞培养不能存活或常规核型分析不能使用的细胞。

因此死胎和死产时染色体微阵列比常规核型分析更好。

染色体异常低于常规核型分析的分辨率也会导致表型异常；使用染色体微阵列分析能发现胎儿的这些数目拷贝变异。

当产前超声检查发现结构畸形但核型分析正常时，大约6%的胎儿染色体微阵列将检测到有临床意义的染色体异常。

因此对于以胎儿超声检查发现结构畸形为指征而接受产前诊断的患者，应推荐染色体微阵列分析作为主要检测（取代常规核型分析）。

如果结构畸形强烈提示胎儿特定的非整倍体（如十二指肠闭锁或心脏房室缺损，即21三体综合征的特征），在行染色体微阵列分析前可以先行应用或不应用FISH的核型分析。

大约有1.7%超声检查及核型正常的患者其染色体微阵列分析能检测到病理性（或者可能病理性）的数目拷贝变异，并且推荐染色体微阵列分析用于任何选择接受侵入性诊断检测的患者。

当有以下指征时，如Tay–Sachs 病和Canavan病等，应用其他检测方法包括测定酶活性或其他生物学标志，可以确定异常生化物或其他紊乱的存在。

然而因为特定突变的DNA检测越来越普遍，并且高分辨率超声提高了诊断的准确率，这些检查方法使用较少。

侵入性产前诊断检测技术多种技术可用于获取胎儿细胞以得到诊断，包括胚胎植入前分析、CVS 以及羊水穿刺。

产前诊断很少需要胎儿血液和组织，因此以此为指征行脐血穿刺和胎儿活检罕见。

母体血浆游离DNA分析可用于产前检测一些异常DNA或胎儿特征，如Rh类型，但游离DNA检测仍被认为是一种筛查方法，任何情况下认为其具有诊断性都不够准确。

胚胎植入前遗传学诊断胚胎植入前遗传学诊断是指在植入前对胚胎进行特定遗传性疾病检测。

胚胎植入前基因检测的是卵细胞和受精卵的极体——来源于卵裂期胚胎的单个卵裂球或囊胚期细胞滋养外胚层的一组细胞。

胚胎植入前遗传学诊断可以应用细胞遗传学或分子生物学技术来检测体外受精形成的早期胚胎，并且可以检测大部分家系中已确认的突变相关遗传性疾病。

因为胚胎植入前遗传学诊断只检测早期胚胎的一个或几个细胞，故可能出错，通常推荐使用CVS或羊水穿刺来证实其结果。

绒毛膜活检术产前基因诊断绒毛膜活检术常在妊娠10到13周进行。

经宫颈或经腹到达胎盘可以获取胎盘绒毛。

使用连续超声引导，将细针尖端或专门的导管固定在胎盘并不穿过羊膜囊。

使用带负压的注射器吸入少量胎盘绒毛。

尽管比较经宫颈和经腹CVS风险的数据有限，但似乎这两种方法没有显著差异。

CVS与羊水穿刺相比主要优势是前者可以在妊娠早期进行并且用于分析的活细胞标本处理时间更短（5-7天比7-14天），故可在妊娠早期得到结果。

尽管羊水穿刺也是产前诊断的一种选择，而在早孕期超声检查或筛查异常后，更早的CVS结果可有更多的妊娠管理选择。

CVS导致的妊娠丢失在逐渐减少。

最近的一项mata分析包含一个对照组，纳入8899例行CVS的女性和37388例未行此术的女性，计算出与CVS相关的妊娠丢失率为0.22%（455例中1例）尽管有报道称CVS和短肢畸形有关，但发生这些畸形的风险似乎很低，妊娠10周前行此术和畸形关系更明显。

世界卫生组织分析报道在行CVS后短肢畸形的发生率为每10000人中6人，这并不明显高于一般人群的发病率。

在妊娠10周或之后考虑行CVS而担心其可能与短肢畸形有关的女性可以放心，因为发生畸形的风险很低并且似乎不高于一般人群的风险。