1996. 6 Boehring Roxane 1997. 4 Pharmacia 1998. 9 Bristol Meyers Squibb/Dupont 1995. 12 1996. 3 1996. 3 1997. 7 1993. 3 1999. 4 2000. 9 Roche Merck Abbott Roche Rfizer, Roche Glaxo Smith Kline Abbot
4. 整合（Integration）：双链病毒 整合（ ） 双链病毒DNA在整合酶 在整合酶 作用下进入细胞核内。 作用下进入细胞核内。 5. 转录（Transcription）：病毒 转录（ ） 病毒DNA借助细胞核 借助细胞核 转录大量病毒RNA。 转录大量病毒 。 6. 转译（Translation）：病毒 转译（ 合成长链蛋白。 ） 病毒RNA合成长链蛋白。 合成长链蛋白 7. 组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒 ：病毒RNA、 、 酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢 结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒， 出细胞，进攻其他细胞。 出细胞，进攻其他细胞。
HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制 体外不能繁殖， 再生。 再生。 HIV 在血液中的半衰期小于 ，但进入 在血液中的半衰期小于6h， 病毒颗粒， 细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年 大约可繁殖 140 代。
HIV复制过程大致可分为七个步骤： 复制过程大致可分为七个步骤： 复制过程大致可分为七个步骤 1. 病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白 病毒进攻细胞（ ） gp120、gp41与CD4受体结合 、 与 2. 融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化 融合（ ） 后与细胞膜进行融合。 后与细胞膜进行融合。 3. 逆转录（Reverse transcription）：进入细胞 逆转录（ ） 的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链 在 的单链病毒 作用下合成双链 病毒DNA。 。 病毒
临床治疗AIDS的药物 临床治疗AIDS的药物
名 称 批准日期 1987. 3 1992. 6 1994. 6 1995. 11 1997. 9 2000. 11 公 司 Glaxo Smith Kline Roche Bristol Myers Squibb Glaxo Smith Kline Glaxo Smith Kline Glaxo Smith Kline NRTIS 齐多夫定(Zidovudine, AZT) 齐多夫定 去羟肌苷(Didanosine, ddI) 去羟肌苷 扎西他宾(Zaicitabine, ddC) 扎西他宾 司他夫定(Stavudine, d4T) 司他夫定 拉米夫定(Lamivudine, 3TC) 拉米夫定 双汰芝(AZT + 3TC) 双汰芝 阿巴卡伟(Abacavir, ABC) 阿巴卡伟 三协维(AZT + 3TC+ ABC) 三协维 替诺福韦(Tenofovir) 替诺福韦 1991. 10 Bristol Myers Squibb
d4T
3TC
ABC
Tenofovir
NNRTIS结构 NNRTIS结构
H3 C H N N O MeSO2HN N H N O NH N N
N
N
Nevirapine
Cl F3C O N H O
Delavirdine
Efavirenz
PIS 结构
O N N H CONH2 OH H N N O CONHCH(CH3)3 N N O N N C(CH3)3 H O OH H N OH
Saquinarvir
H N CH3 O
Indinavir
OH N S CONHC(CH3)3
O N S N N H CH3 O
H N
O N OH H O S N
HO
Ritonvir
Neifinavir
O
O O
H HO N
NH2 N O S N O
O N O
H N
O N OH H O
Amprenavir
第二代NRTIS 第二代NRTIS
Tenofovir（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物， （替诺福韦）为单磷酸核苷类药物， 体内活化最困难步骤)。 越过了体内单磷酸化 (体内活化最困难步骤 。 体内活化最困难步骤 前药形式：将磷酸核苷做成某种前药形式， 前药形式：将磷酸核苷做成某种前药形式，以 提高体内的吸收， 提高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一 种有效形式。 种有效形式。
Lopinavir
Combination Therapy
主要问题： 主要问题：抗药性 鸡尾酒疗法) 三种药物 三种药物， 组合疗法 (鸡尾酒疗法 —三种药物，占总处方的 鸡尾酒疗法 76.8%。 。 1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 其他 37% 32.4% 7.4% 6.8% 3.3% 13.3%
1998. 12 Glaxo Smith Kline 2001. 10 Glaxo Smith Kline
NNRTIS 奈韦拉平(Nevirapine) 奈韦拉平 地拉韦啶(Delavirdine) 地拉韦啶 依非韦伦(Efavirenz) 依非韦伦 PIS 沙奎那韦(硬胶囊 硬胶囊) 沙奎那韦 硬胶囊 茚地那韦(Indinavir) 茚地那韦 利托那韦(Ritonavir) 利托那韦 沙奎那韦(软胶囊 软胶囊) 沙奎那韦 软胶囊 奈非那韦(Nelfinavir) 奈非那韦 安普那韦(Amprenavir) 安普那韦 洛匹那韦 FIS T20
2003. 3 Trimeris
NRTIS结构 NRTIS结构
O HN HO O O N HO CH3 O N O N NH2 HN HO N O N O N HO HN O O N O CH3
N3
ห้องสมุดไป่ตู้
AZT
NH2 N O N HO S O
ddC
NH2 N H 2N N HO N N
ddI
NH2 N HO HO O P N O N N
HIV病毒的结构和复制 HIV病毒的结构和复制
1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因 的病因— HIV(Human immunodeficiency virus)。 。 1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的 研究小组证实了的Dr. Montagnier 研究小组证实了的 研究成果。 研究成果。 HIV 是 RNA 病毒，分为 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。 两种。 ， 2个单链 RNA 个单链 表面为双脂膜 糖蛋白gp120，gp41 ， 糖蛋白 酶（RT，pH，Ig） ， ， ） 结构蛋白（ 结构蛋白（p24，p17，p7） ， ， ）
抗艾滋病药物的研究进展
（Recent Developments in Anti-AIDS Drugs） ）
刘 俊 义
北京大学药学院
AIDS的蔓延 AIDS的蔓延
1981 年报道首例 年报道首例AIDS 以来，全世界累积 HIV 以来， 万人， 感染者 7000 万人，2000 多万人死于 AIDS。 。 2002 年 WHO统计，全世界 HIV携带者和患者 统计， 统计 携带者和患者 的总人数为4200万。 万 的总人数为 2003 年新感染 HIV 的人数 500 万，95% 来自 发展中国家。 发展中国家。死于 AIDS 的人数为 330 万。 每年新感染人数呈指数上升趋势。 每年新感染人数呈指数上升趋势。
AIDS的治疗 AIDS的治疗
1995 年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为 万元。 病人，每人每年的平衡药费约为8万元 万元。 2002 年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。 年国内病人，每人每年的平均药费约 万元。 万元 2002 年国家药监局批准仿制生产 种国外抗 HIV 药物，即 年国家药监局批准仿制生产4 药物， 齐多夫定（ ）、去羟肌苷 ）、司他 齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他 ）、去羟肌苷（ ）、 夫定（ 夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。 ）和奈韦拉平（ ）。 国产化药物可使病人用药费用降至每年约 3000~5000 元。 研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。 研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。
组合疗法的优缺点
优点： 优点：★ 疗效明显优于单方药 ★ 延缓药物抗药性的产生 缺点：★ 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 缺点： 剂量大，品种多， 作用使病人难以忍受 服药次数频繁， ★ 服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵， ★ 药品价格昂贵，病人难以承受
抗AIDS药物研究进展 AIDS药物研究进展
(B) Adefovir dispivoxyl
抗AIDS药物 药物
基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断 基于 复制过程， 复制过程 病毒复制。 病毒复制。 已有17种抗 种剂型) 批准。 已有 种抗HIV的化学药 (20种剂型 被FDA批准。 种抗 的化学药 种剂型 批准 按作用机制分为四类： 按作用机制分为四类：
A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） ：核苷类逆转录酶抑制剂（ ） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） ：非核苷类逆转录酶抑制剂（ ） C：蛋白水解抑制剂（PIS） ：蛋白水解抑制剂（ ） D：融合抑制剂（FIS） ：融合抑制剂（ ）
较成功例子： 较成功例子：
NH2 O iprOCOCH2O O N O P O iprOCOCH2O N N N O ipr COCH2O ipr COCH2O O N ON P O NH2 N N