青光眼视神经损伤发病机制的研究进展刘冠禹※(综述),杨　炜(审校)(石河子大学医学院第一附属医院眼科,新疆石河子832000)中图分类号:R775 文献标识码:A 文章编号:100622084(2010)0821223204 摘要:关于原发性青光眼的发病机制,目前有许多学说,但每种学说都不能完全说明青光眼视神经损害的具体机制。

原发性青光眼进展的危险因素包括全身性及眼部因素,眼部因素包括眼压及非眼压因素。

眼压虽然不是青光眼视神经损害的惟一因素,但仍然是青光眼最主要和最稳定的危险因素。

另外,视网膜神经节细胞死亡是青光眼视神经损伤的最终共同通路,阻断视神经损伤通路和增强视神经存活机制的方法将成为一种重要的青光眼辅助治疗措施,目前这一领域主要包括抗凋亡途径、促红细胞生成素、抗青光眼药物等方面。

关键词:青光眼;视神经损伤;视网膜神经节细胞;眼压Research Progress on the Pa thogenesis of O pti c Nerve I n jury i n Gl aucoma　L IU Guan2yu,YANG W ei.(D epart m ent of O phthal m ology,the First Affiliated Hospital of M edical College of Shihezi U niversity,Shihezi832000,China)Abstract:A t p resent there are vari ous pathogeneses on p ri m ary glaucoma,but none can exp lain the inju2 ry mechanis m of p ri m ary glaucoma′s op tic nerve.The risk fact ors related t o the p r ogress of glaucoma have been investigated and revealed the involve ment of the syste m ic fact ors and ocular fact ors that include intraoc2 ular p ressure(I O P)and non I O P fact ors.I ntraocular p ressure(I O P)is not only the fact or that induces injury of the op tic nerve,but als o the maj or risk fact or of glaucoma.On the other hand,The final common pathway of glaucomat ous op tic nerve injury is retinal gangli on cells death.There has been considerable effort t o devel op therapeutics that p revent op tic neur opathy pathway and i m p r ove the op tic nerve survival mechanis m.This therapeutic strategy will become an i m portant adjunct therapy for glaucoma neur op r otecti on.There are a num2 ber of p r om ising areas of research for the ne w glaucoma therap ies including antiapop t otic app r oach,erythr o2 poietin,anti2glaucoma medicine and s o on.Key words:Glaucoma;Op tic nerve injury;Getinal gangli on cells;I ntraocular p ressure 青光眼是眼球内的压力超过了眼球内部组织,特别是视神经所能承受的限度,而引起视神经萎缩和视野缺损的一种疾病。

青光眼是全球第2位的不可逆致盲性眼病。

国外研究人员预测2010年全球将有6050万人罹患青光眼,到2020年将上升至7960万[1],因青光眼引起双眼失明者占盲人总数的50%。

我国青光眼发病率在一般人群中是0.68%,随着年龄的增长发病率升高。

许多青光眼患者在疾病初期往往没有症状或症状表现不明显,因此很容易被忽视。

据调查,在发达国家有50%的青光眼患者,而在发展中国家有高达90%的青光眼患者并不知道自己患有青光眼。

可一旦疾病发展到晚期,患者的视功能已经被损害,此时已无法挽回了。

1　青光眼的发病机制1.1　青光眼的组织病理学特征　长期以来,关于青光眼的发病机制可归纳为两大类:机械学说和血管学说。

机械学说强调眼压的作用,认为眼压升高引起筛板各层变形移位产生剪切力,使视神经细胞轴浆流阻滞于筛板区,轴突蛋白的生成和转运减少,导致细胞代谢受损[2,3]。

而血管学说则认为,由于各种原因引起视神经乳头微循环障碍,导致视乳头及其周围组织营养物质供应减少,使该处组织发育不良或遭受破坏,视神经纤维,由于缺血缺氧及失去周围组织的保护而发生损害[4,5]。

1.2　青光眼的发病因素　在青光眼的发病机制中,单方面强调机械学说或血管学说的作用都有失偏颇。

机械学说不能完全解释正常眼压性青光眼及高眼压征的发生机制,而血管学说也排除不了眼压在青光眼发病中的重要作用。

因此,一般认为青光眼的发病是多因素的综合过程。

除上述两种机制外,还包括其他一些机制,如免疫、遗传、应激等[6,7]。

1.2.1　视神经损害的机械学说　Quigley等[8]指出,眼压升高可直接压迫以致视神经死亡。

眼压升高时,直接挤压从筛孔通过的神经纤维,使视神经细胞轴浆运输阻滞于筛板区,线粒体产生的ATP酶不能为轴膜所利用,轴突蛋白生成和移动减少,致使细胞正常代谢受损而死亡。

强调眼压升高可损害视网膜神经节细胞(getinal gangli on cells,RGC)及其轴突,这一观点已被关于高眼压延缓视神经内正常轴浆运输的实验所证实。

Calandrella等[9]通过高眼压作用于离体经纤维的实验证实,高眼压本身具有影响神经功能的直接作用。

因此,虽然机械学说并不完善,但在说明青光眼视神经损害方面起了重要作用。

1.2.2　视神经损害的血流学说　青光眼视神经损害的发病机制至少有部分原因是由于视神经和视乳头的血流异常所致[10],视网膜缺血可引起RGC原位死亡。

视网膜缺血可由于眼压升高或是视神经乳头局部灌注减少引起。

原发性开角型青光眼和正常眼压性青光眼患者视乳头血流下降,红细胞黏度升高,血管痉挛的发病率增高。

这提示血流异常是导致青光眼视神经损害的重要因素。

RGC及其轴突丧失不一定引起血管损害,而血管损害却可导致RGC及其轴突死亡[11]。

近年来,彩色多普勒超声成像、激光多普勒测流仪和测速仪已开始用于眼血流检测,研究比较青光眼患者与正常人是否存在视乳头血流异常。

1.2.3　混合学说　随着研究的深入,越来越多的学者认为,高眼压和视盘缺血均与视神经损伤关系密切,且二者有协同作用[12,13]。

眼压升高与血流减低相结合,可能更全面地概括青光眼的发病机制:眼压升高→机械损伤→视神经损伤;血压降低→灌注压降低→视神经损伤;血管阻力升高→血流量降低→视神经损伤。

总之,青光眼视神经损害的机制至今仍不十分明确,传统的机械学说与缺血学说都无法完全解释青光眼的视神经损害。

许多因素,如种族、年龄、家族史、糖尿病等,各有不同的流行病学与病理生理学特点和临床转归,可单独或与高眼压联合导致青光眼的视神经损害。

因此,按现代对青光眼的认识,青光眼已被定义为一种多因素的视神经病变。

治疗青光眼性视神经病变,改善视功能将成为青光眼治疗的重要内容[14]。

2　青光眼RGC的损伤2.1　RGC的解剖结构　视网膜由神经外胚叶发育而来,组织结构复杂,从外向内分为10层。

RGC层约含120万个节细胞,主要为胞体大、突起多的多极神经节细胞,是视觉器官的第3神经元,其树突在内丛状层,轴突进入神经纤维层,构成视神经,与外侧膝状体核的神经元形成突触联系,将视觉信息传入中枢神经系统[15]。

2.2　RGC的超微结构　所有RGC具有共同的超微结构特征[16],核大,圆或稍椭圆,有典型的双层膜。

它们的细胞质包含所有细胞器,显著的高尔基体位于细胞核附近,粗面内质网丰富。

线粒体分散于整个胞质中,微丝及类脂,色素颗粒散布于细胞质中,这些颗粒,电子密度高,为单层膜围绕。

视神经纤维层的轴突外被轴膜、髓鞘,内含轴质(轴突内的胞质)及大量微管、微丝和线粒体。

蛋白质含量约占轴质干重的80%,其中20%是微管、神经丝和微丝。

这3种结构都是由蛋白质单位聚合而成,纵行于轴突内。

大约100万根RGC轴突从视乳头穿出眼球,被神经胶质细胞分割成神经纤维束,在巩膜水平通过10层连续片穿过处即筛板,神经纤维通过筛孔。

2.3　轴突损伤部位　研究表明,青光眼视神经的最早期的损害发生部位是在视乳头筛板水平[17,18]。

这是由于眼压升高时巩膜筛板显著而持久地扭曲压力不平衡造成[19]。

动物模型也显示,眼压升高最早期的神经轴索损害发生在巩膜筛板处[17],而且以乳头上下极更明显,即弓形视网膜神经纤维通过处,其敏感纤维的分布呈“沙漏形”[8]。

Quigley[20]认为,视乳头上下极相当于筛板较薄弱区,易受青光眼压力升高的影响而发生损害,而且视神经上下极含有较高比例的、较大直径的神经纤维。

2.4　眼压对大小细胞损伤的选择性　在青光眼病程早期,高眼压可能对不同类型的RGC及其轴突有选择性损害。

青光眼首先损害较大的RGC及其纤维。

这一观点被以后的许多实验证实[21]。

2.5　青光眼RGC超微结构的改变　青光眼的病理改变主要是RGC及其轴突的变性、萎缩、丧失,最终导致青光眼视功能的永久性损害[18],Quigley等[20]研究发现,青光眼患者神经纤维数目较正常人明显减少,视网膜神经纤维层明显变薄。

Adachi等[16]将大鼠眼内压升至10mm Hg持续45m in后,轴索数量减少29%。

轴索的异常主要表现在轴浆运输阻滞和轴突结构破坏。

轴浆运输的阻断可引起阻断处膜性细胞器,如各种密度的囊泡及线粒体等细胞内容物在筛板处积聚,造成轴突肿胀。

同时,神经微管和微丝数量下降。

微管蛋白和微丝是细胞骨架更新所必需的物质,因此高眼压损伤后可致轴突变性,萎缩消失,最终导致RGC死亡。