神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它
ห้องสมุดไป่ตู้
30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
化疗药物---其他抗代谢药物
氟尿嘧啶：氟尿嘧啶主要在肝脏经DPD酶代谢，因此肝功能 衰竭时(血清BIL>5 mg／dL)应避免静脉使用；肝损害罕有 报道，肝功能异常多出现在与其他药物合用时(如奥沙利铂 等)。
脱氧氟脲苷：多用于肝动脉灌注化疗，与静脉氟尿嘧啶相 比，肝毒副作用增加。可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。肝 毒副作用是时间和剂量依赖的，大多停药后可减轻，若出 现继发性硬化性胆管炎，病情不可逆。
影响肿瘤治疗及预后
主要内容
1. 肿瘤治疗相关药物性肝损害 2. 肿瘤治疗放射性肝病 3. 肿瘤患者HBV再激活
1. 肿瘤治疗相关药物性肝损害
药物性肝损害的定义
药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝 损害（drug-induced liver injury， DILI）
许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显 示，美国药物性肝损害占急性肝损害的50%，是导 致肝衰竭死亡的主要原因
肿瘤治疗相关肝损害
恶性肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
放疗
化疗
分子靶向 治疗
肿瘤治疗常见的不良反 应
肝肾损伤
黏膜炎
胃肠道反应
指甲变形
骨髓抑制 心肺毒性
听力衰退
脱发
不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
皮疹
色素沉着 其他
肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节
肝功能不全
手术
其它
放疗
药物
肿瘤治疗相关性肝损害
药物性肝损害的病理
—肝细胞变性、坏死 —肝内胆汁淤积 —纤维化 —肝血管病变
肝脂肪变性
肝窦阻塞综合征
1687起药物性肝病的药品分类
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂
371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%)
凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害。当然需 要排除肿瘤的进展(肝脏多发转移)、并存的肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等。
药物性肝损害机制与病理
药物引起肝损害的可能机制
—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或 代谢异常（代谢特异质肝损害）
药物性肝损害诊断（化疗药物相关性）
化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停 药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。
①肝损害大多出现在用药1～4周内，但也有在用药数月后出现肝病表现，少数药物的潜伏 期更长 ②初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象 ③周围血液中嗜酸粒细胞>6％ ④有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象 ⑤淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性 ⑥肝炎标志物阴性 ⑦偶尔再次给药后又发生肝损害
Chemo-blue Liver
(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)
奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症
Courtesy of Professor Gilles Mentha, University of Geneva
伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝
脂肪肝增加了术后的 肝 衰 竭 及 90 天 内 的 死 亡率
从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质
影响MTX经肾脏排泄、导致其毒性增加的药物 • 氨基甙类、青霉素、头孢类、磺胺类抗生素 • 环孢素 • 水杨酸类药物 • 乙醇
化疗药物---其他抗代谢药物
阿糖胞苷 大部分阿糖胞苷经肝代谢，严重肝功能不良时为
避免治疗相关中枢神经系统毒性，需减量。37％一 85％的白血病患者使用阿糖胞苷时出现肝功能损害， 但往往多因素混杂(如同时存在溶血、脓肿等)。较 少引起胆汁淤积。
联合用药
CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损害发生率增加
大剂量联合治疗方案中(预处理)
VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%
King JH，The oncologist, 2001,6:162-176
化疗药物---抗代谢药物
抗代谢类药物主要在肝脏代谢，肝损害表现复杂 多样，肝功能异常时通常需减量。
化疗药物---抗肿瘤抗生素
蒽环类抗生素：代表药物为阿霉素，在肝脏代谢，80％经 胆汁排泄。胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物的清除， 使毒副作用增加(如骨髓抑制、口炎)。肝硬化或单纯转氨 酶升高不影响药物代谢，不增加肝脏毒副作用。
博来霉素：50％经尿排泄，其余在多种组织内灭活。较少 引起肝功能异常。
化疗药物肝损害的相关因素
药物相互作用
影
基础肝病
响
肝 脏
药 物
年龄
药
代
毒
物
谢
性
性别
代
功
增
谢
能
加
基因多态性
化疗药物---烷化剂
除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂肝毒副 作用罕见，有肝脏基础病时一般也无需减量。
环磷酰胺
标准剂量
• 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 • C接T损X害肝损害的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直
丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒副作用少见，但有 大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。
常见引起肝损害的化疗药物
• 伊立替康
• 25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 • 如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率
• 奥沙利铂
• 60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综 合症
甲氨喋呤--急性肝毒性
• 可逆性转氨酶升高，发生率14% • 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停
药1月多能恢复 • 大剂量化疗：
• 转氨酶升高可达40倍 • 可伴高胆红素血症 • 表现为急性肝炎提示急性坏死性肝损害
甲氨喋呤—慢性肝毒性
MTX长期应用
肝纤维化
肝硬化
MTX致肝硬化的病理表现：