例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物 去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原 药强，且有副作用小、生效快的优点。

N N R
丙米嗪 R= -CH3 去甲丙米嗪 R= -H N R
阿米替林 R= -CH3 去甲阿米替林 R= -H
保泰松的代谢活化
OH N N O CH2CH2CH2CH3 羟布宗 Oxyphenbutazone （抗炎药）
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃 酸分泌的组胺H2受体
确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2 受体的抗胃溃疡新药 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃
从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结 构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
发现
组胺的作用

AcO OH O O O O HO AcO OCOC 6H 5 O OH
H N
红豆杉Taxus
根、枝叶以及树皮
紫杉醇
HO OH O O
紫杉醇Taxol
O H N O
O
OH
紫杉特尔Taxotere （抗肿瘤药）
O HO AcO OCOC 6H 5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物
N O
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
派杰
（西咪替丁研究负责人）
西咪替丁在治疗上的成功
改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法
胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
西咪替丁在商业上的成功
上市时 20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物
1988年的诺贝尔生理医学奖
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products, they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
5.
6. 7. 8. 9.
药物合成的中间体作为先导物
组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物
基于生物转化发现先导物
药物通过体内代谢过程， 可能被活化，也可能被 失活，甚至转化成有毒 的化合物。 采用这类先导物，得到 优秀的药物的可能性较 大，甚至直接得到比原 来药物更好的药物。
第四章 新药设计与开发的 基本途径和方法
内 容
引言
Introduction 先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化
Lead optimization
Lead discovery
1. 2. 3. 4. 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物
H N S N
H N
N
西咪替丁的发现历程
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
项目负责人的感受
“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完 成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你 提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”
N H N S H N
N H
侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲

拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
动态构效分析方法
+
咪丁硫脲的构效分析
组胺


[1，4]互变异构体（近80%）
阳离子只占少部分（约3%） 阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少
后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
青蒿
青蒿素
屠呦呦获2011年拉斯克奖 获奖理由是发现青蒿素
2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家 屠呦呦获得其中的临床医学奖。 获奖理由是“因为发现青蒿素——一种 用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别 是发展中国家的数百万人的生命。”
–或将副作用与治疗作用分开而获得新药
例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物， 是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发 展而来的。
S Cl N N 氯丙嗪 Chlorpromazine S N N 异丙嗪 Promethazine
Lead discovery
1. 2. 3. 4. 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基

减少碱性
西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合 临床要求
N N H H N S S
N H
H N
N
H N S N
H N
N
甲硫咪脲
西咪替丁
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
N N H
得到甲硫咪脲
侧链 次甲基 换成硫原子

形成吸电子的含硫四原子链 使环上电子云密度增加
S N H N H
N N H H N S S H N
环的5 位接上的甲基

H N N
咪丁硫脲
甲硫咪脲
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势

体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分 泌作用，强 5倍 都达到临床试验的要求
H N S S H N
活性和安全性
N N H
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到

肾损伤和粒细胞缺乏症
试验被迫终止
H N S S H N
N N H
研究功亏一篑
―我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之 后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
天然生物活性物质作为先导物
OH HO N O O O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
N(CH3)2 OH HO N O O O
羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物
H2受体拮抗剂的构效关系
N N H H N S N N H N S O N O NH 2 N N H 2N NH 2 N N S H N S HN N O S S O O NH 2 S N H N H N
N
O
O
芳环部分
四原子链
脒脲基团
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降 低会引起偏头痛 变换结构以提高对 5-HT1受体选择性 激动活性 5-HT1激动剂舒马普 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物
药物对机体有多种药理作用 –用于治疗的称治疗作用
基于临床副作用观察产生的先导 物
–其他的作用通常称为副作用
在某些情况下，一药物的副作用可能对另一种疾病有治疗作用。
–可从已知药物的副作用出发找到新药

在20世纪40年代，发现
涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N N NH2
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应

抗过敏疾病
(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
O N .
HCl
苯海拉明
H1和H2受体
人们猜想：

存在组胺受体的两个亚型
可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关
叶
O H
O
可卡因
O N O
可卡因 Cocaine 普鲁卡因Procaine
（局麻药）
H 2N
普鲁卡因
Lead discovery
1. 2. 3. 4. 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物
5.
6. 7. 8. 9.
药物合成的中间体作为先导物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2 AH15475 H N S H N
雷尼替丁的发现
选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪 唑环的碱性 终于得到了成功
N HN S H N N H N
西咪替丁
H N
N O S
H N
雷尼替丁
NO2
雷尼替丁的发现
为什么用呋喃环作母体？
传统的筛选方法
西咪替丁可能的原子组 合达三百亿种！
如全部合成，需一千八 百万化学家工作四年
合理药物设计
Rational Drug Design 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设 计药物的化学结构