药物的安全性评价
主要内容
第一节 概述 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临
的问题
第一节 概述
一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义
一、背景
Malformation
Teratogenicity (Thalidomide)

第二节 临床前药物毒理学评价的内容
新药注册中药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘 膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研 究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文 献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。
一般药理学研究
次要药效学(secondary
pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作 用机制。 安全药理学（safety pharmacology）治 疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现 的不良影响。 执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统
新药安全性评价GLP试验室
非临床安全性研究质量管理规范（Good
Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年 12月22日发布；经济合作与发展组织 （OECD）的16个成员国和6个国际组织 代表于1981年通过了GLP规范。 我国于1993年12月由国家科委发布了 《药品非临床研究质量管理规范（试 行）》，2003年8月6号国家食品药品管 理局再次修订发布。
日本
心得宁 Vit-A 替尼酸、佐美酸
20世纪70年 眼-皮肤-粘 代 膜综合症 20世纪70年 婴儿心脏畸 代 形 20世纪80年 代
100万/年
世界范围 世界范围 美国
“药害事件”（二）
事件 时间 主要毒副 反应 后果 影响范围
英国
苯恶洛芬、吲哚 20世纪80 美辛 年代 替马沙星 20世纪90 年代 2000年以 来 溶血性贫血、 肾功能衰竭 血压升高、 心律失常、 过敏
英美等7个国家
盐酸苯丙胺醇
美国、中国等
西立伐他汀钠
2000年以 来
横纹肌溶解
德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-915实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行
GLP的主要内容
软件建设：解决试验过程的运行管理
人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。 硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。
全身用药的毒性研究
急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验
中华人民共和国药品管理法
中华人民共和国药品管理法实施条 例
药品注册管理办法
附件1：中药、天然药物


注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分 类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分 类及申报资料要求 附件4：药品补充申请注 册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报 资料项目
特殊毒性研究
生殖毒性和发育毒性试验
一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试验 （致畸试验）；围生期毒性试验 药物依赖性评价 身体依赖性试验；精神依赖性试验
第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题
一、采用新技术和新方法评价药物
二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性
局部用药的毒性研究
皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验
血管刺激试验
特殊毒性研究
致突变作用
Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物 体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨 髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试 验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死 试验 致癌试验 培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物短 期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验
六、药用纳米材料的安全性
一、采用新技术和新方法评价药物
由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的动物和细胞代替
二、我国的新药研制情况
时间 数量（种） 速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
ห้องสมุดไป่ตู้
1.5
70年代
86
8.6
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性 内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位 安全性评价的风险： 1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有 评价手段的预测能力。 2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和 人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培 育、健康动物与疾病人群
Teratogenicity (Thalidomide)
“药害事件”（一）
事件 时间 主要毒副 反应 后果 影响范围
“反应停” 20世纪60年 婴儿海豹肢 （ Thalidomide， 代 畸形 沙立度胺） 氯碘喹 20世纪60年 亚急性脊髓 代 视神经炎
8000多名畸 德国、英国等欧洲国 形婴儿 家