托吡酯(topiramate) 托吡酯的抗癫痫作用包括：影响部分电压依赖性 钠和钙通道；影响 GABA 受体和某些谷氨酸受体； 抑制某些碳酸酐酶的同工酶。托吡酯在英国及其他一 些国家已获准用于成人局灶性发作的单药治疗。托吡 酯单药治疗的耐受性较联合用药好，但也见因认知功 能受影响而不能耐受者。作为单药治疗，对于儿童及 成年患者，无论癫痫的类型，当托吡酯的剂量达到一 日 100~200mg 时 ， 其 有 效 性 与 卡 马 西 平 一 日 600mg 和丙戊酸一日 1250mg 相同 112)。到目前 为止，尚无研究显示托吡酯单药治疗比传统抗癫痫药
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项针对难治性局灶性发作患者由多药转为单药治疗 的研究证实非尔氨酯有效。
唑尼沙胺(zonisamide) 唑尼沙胺主要通过阻断电压依赖性钠和钙通道 发挥抗癫痫作用，目前用于控制局灶性发作。唑尼沙 胺作为单药治疗，尽管在标签开放性研究特别是儿童 癫痫患者中的应用已有报道，但尚未见有关疗效评价 的随机对照研究报道。
所属公司 卫材，诺华公司 诺华公司 NeuroSearch,先灵公司 Xcel,Vlatris Lvax,礼来公司 Schwarz Teva,Acorda 公司 UCB 公司 Newron,辉瑞公司 卫材公司 葛兰素史克公司
作用机制 GABA 激动剂 作用 GABA 通路 AMPA 抑制剂 作用于 GABA 通路/钾通道开放剂 作用于 GABA 通路
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拉莫三嗪 (lamotrigine,Lamictal)
左乙拉西坦 (levetiracetam,Keppra) 奥卡西平 (oxcarbazepine,Trileptal) 噻加宾 (tiagabine,Gabitril) 托吡酯 (topiramate,Topamax)
唑尼沙胺 (zonisamide,Zonegran)
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抑制谷氨酸盐的释放， 辅助治疗成人患者的部分发作
皮疹、嗜睡
葛兰素
抑制电压敏感性钠通
史克公
道
司
确切作用机制尚不明 治疗成人患者部分发作
神 经 肌 肉 衰 弱 、 疲 UCB 公
确
劳、焦虑
司
其代谢物羟基衍生物 单用或辅助治疗部分发作的成人患者； 复视、疲劳、恶心和 诺 华 公
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更有效。在单药治疗时，托吡酯剂量应至少增加至一 日 100mg，其耐受性优于卡马西平和丙戊酸。但高 剂量的托吡酯在联合用药时对认知功能有影响，因此 需进一步研究其高剂量单药治疗的耐受性。感觉异常 和体重减轻是托吡酯比较特别的不良反应，前者在单 药治疗中相对多见。此外，托吡酯可能增加患者罹患 肾结石的危险。托吡酯剂量低于一日 200mg 不会影 响口服避孕药的作用，但如使用高剂量进行抗癫痫的 单药治疗时，用于避孕的口服雌激素剂量应在 50ug 以上，并应告戒患者注意突破性出血，即可能出现的 避孕药失效危险。
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痫作用，同时它能减少突触前的谷氨酸释放。很多研 究证实，奥卡西平在儿童和成人局灶性发作的单药治 疗中有效。奥卡西平作为卡马西平的结构修饰物，药 效与卡马西平相似，但不良反应较少(除低钠血症外)。 尽管一些临床医生主张当患者服用 1 种以上 AED， 或者服用卡马西平大于一日 800mg 时，应逐渐缓慢 转用奥卡西平，但更多临床研究显示，患者可以从服 用卡马西平直接转为服用奥卡西平(转换比率为卡马 西平：奥卡西平二 1：1.5，当使用卡马西平大于一 日 1500mg 时转换比率为 1：1)。当患者从卡马西 平转换为奥卡西平时，药效及耐受性均有改善。与卡 马西平相比，奥卡西平与其他药物的相互作用较少； 药物的过敏反应也较少，两者的交叉过敏几率为 25%。奥卡西平引起低钠血症的比率为 2.7%， 尽管临床发生率较低，但与其相关的低钠血症性昏迷 仍有报道，低钠血症多发生在老年患者以及心脏病、 肾脏病患者中，这类患者应进行常规的血电解质检 查。针对新诊断癫痫患者的单药治疗研究，比较了奥 卡西平、丙戊酸、卡马西平和苯妥英的耐受性和疗效。 结果显示，奥卡西平的耐受性比卡马西平和苯妥英 好，与丙戊酸相同，在药效上四者无明显区别。由于 奥卡西平的酶诱导作用比卡马西平弱，因此对性激素 影响较小。男性颞叶癫痫患者，使用卡马西平可引起 睾酮水平降低，影响生殖能力，而使用奥卡西平可以 避免这种不良反应。总之，奥卡西平是一种耐受性较 好、能有效治疗局灶性发作的药物。在单药治疗时可 以相对较快地提高药物剂量，但老年和伴发其他疾病 的患者，剂量增加需谨慎。奥卡西平不仅不适用于原 发性全面性发作患者，还可能使之恶化‘8l。一般而 言，与卡马西平相比，奥卡西平的耐受性更好，药物 之间的相互作用更少，但对老年患者、伴发多种疾病 者、有低血钠病史者、服用其他影响血钠水平的药物 以及存在可疑低钠血症者均应监测血钠浓度。
胆碱能抑制剂 钠/钙通道阻断剂 AMPA 抑制剂 区别于当前的抗菌素癫痫药，本品与 脑部特殊空间部位结合
的处进程 在美国、欧洲处于Ⅲ期临床 欧洲处于Ⅱ期临床 在德国处于Ⅱ期临床 在美国，德国处于Ⅱ期临床 在美国，欧洲处于Ⅱ期临床 在欧洲处于Ⅱ期临床 在美国，欧洲处于Ⅱ期临床 在欧洲处于Ⅱ期临床 在德国，意大利处于Ⅱ期临床 Ⅱ期临床 在美国处于Ⅱ期临床
癫痫药物治疗的新进展
癫痫是一种由多病因引起的慢性反复发作性神 经系统常见病，我国目前约有 800 万癫痫患者，每 年新发病例约 40 万。由于疾病的长期反复发作，严 重影响了患者的生活质量和社会工作能力，对个人及 社会均造成很大危害。对癫痫患者选用合理、规范、 适时、正确的抗癫痫药物(AED)治疗，近 90%的病例 可取得良好疗效，近 60%的病例症状可得到完全控 制且停药后无发作，因此，正确选择 AED 是控制癫 痫发作的关键。
一项回顾性调查显示，癫痫患者在使用第 1 种 AED 单药治疗失败后改用第 2 种单药治疗时，13% 患者发作可达到完全控制；但在多种单药治疗无效后
换用联合治疗时，仅 3%患者的发作能达到完全控制。 对大多数癫痫病例，首选有效的单药治疗。多药治疗 的缺点有：药效及药动学的相互作用而导致的不良反 应增加，服药麻烦导致的顺应性下降，致畸风险的增 加以及与单药相比的费用增加。由于以上因素，目前 普遍认为，至少在试用 2 种单药治疗无效后，才考虑 转为联合治疗。近 20 年来，一些新型 AED 陆续应 用于临床，尽管并未改变癫痫的治疗原则，但却使患 者与医生有了更多的选择。新型 AED 目前更多应用 在单药治疗中，包括新诊断的癫痫患者及以往使用传 统 AED 联合治疗仍不能控制发作而转为新药单药治 疗者。本文对目前临床使用的新药进行简要介绍。
Lennox-Gastaut 综合征相关的发作
确切的作用机制尚不 治疗成人癫痫发作
易激惹、厌食、头痛、 Elan 公
明确，可能通过抑制 T
嗜睡
司
型钙通道发挥作用
表 3 在研主要抗癫痫药物
药物 卢非酰胺(rufinamide) Becampanel(AMP397) NS 1209/SPD502 瑞替加滨(retigabine) 他仑帕奈(talampanel) Harkoseride/lacosamide 丙戊塞胺(valrocemide) brivaracetam safinamide E2007 卡拉博沙(carabersat)
可阻断钠通道
辅助治疗 4-6 岁的儿童
嗜睡
司
பைடு நூலகம்
增中脑中 GABA 水平 辅助治疗成人和 12 岁及以上儿童的部 运 动 失 高 超 发 球 震 雅 培 公
分发作
颤、注射力不集中 司
阻断神经元中的钙通 辅助治疗局部起始发作，全身强直-痉挛 感 觉 异 常 、 记 忆 困 强 生 公
道，增中 GABA 活性 发 作 ， 2 岁 及 以 上 患 者 难、眩晕、平衡失调 司
左乙拉西坦(1evetiracetam) 左乙拉西坦的作用机制尚未完全阐明，也缺乏作 为单药治疗的临床疗效评价研究。但是临床经验治疗 表明，左乙拉西坦对局灶性发作是一个有效的耐受性 良好的治疗药物，并且可能对全面性发作也有效。迄 今为止，尚无关于左乙拉西坦和传统 AED 或新型 AED 单药治疗的对照研究。但是，鉴于左乙拉西坦 理想的药理特性(无药物间相互作用，不通过肝脏代 谢)、良好的耐受性和广谱作用机制，其有可能成为 多种癫痫发作以及癫痫综合征的有效单药治疗药物。 氨己烯酸(vigabatrin) 氨己烯酸通过与 GABA 转氨酶结合，提高 GABA 的水平，从而发挥抗癫痫作用。在各种新型 AED 中， 氨己烯酸是唯一可能比传统 AED 更有效的药物，但 仅局限于对 West 综合征的治疗。目前氨己烯酸是 West 综合征单药治疗的首选药物。此外，对于难治性局灶 性发作患者，在单药治疗和联合治疗均失败时，可试 用氨己烯酸。之所以作为最后选择，是因为氨己烯酸 可能引起 GABA 介导的视网膜无轴突细胞毒性作用， 30%~60%的患者可因此出现不可逆视野缺损。 噻加宾(tiagabine) 噻加宾是 GABA 再摄取抑制剂，其通过阻断 GABA 再摄取而增加突触及全脑的 GABA。目前噻 加宾应用于局灶性发作的添加治疗，其单药治疗的有 效性研究仍在进行中。一些研究比较了噻加宾与安慰 剂和丙戊酸的疗效，结果显示，在成人局灶性发作和 儿童 LennOx-Gastaut 综合征治疗中，噻加宾无论 是作为添加治疗抑或是单药治疗均有效。但是由于噻 加宾的骨髓和肝脏毒性作用，其应用受到限制。 非尔氨酯(felbamate) 非尔氨酯是一种较新的广谱 AED，尽管由于其 血液学和肝脏毒性作用在很多国家未获得批准，但 2
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新型 AED 在单药治疗中的经验 加巴喷丁(gabapentin) 加巴喷丁是γ-氨基丁酸(GABA)的结构类似物， 可以增加 GABA 的合成和释放，降低 GABA 的降解)。 虽然加巴喷丁的抗癫痫作用相对较弱，但治疗局灶性 (部分性)发作有效并且耐受性较好。对新诊断的癫痫 患者，加巴喷丁与卡马西平、拉莫三嗪(1amotrigine) 的疗效相同。在一项双盲对照研究中，加巴喷丁一日 1200~3600mg 的有效性和耐受性与拉莫三嗪一日 100-300mg 相似。但一项治疗难治性癫痫的随机双 盲对照研究并未证实加巴喷丁单药治疗的疗效)。加 巴喷丁用于添加治疗以及新诊断的局灶性发作患者 的单药治疗有效，但在全面性发作(特别是失神发作) 治疗中效果较差。加巴喷丁与其他药物无相互作用并 且不通过肝脏代谢，由于这种良好的药动学特性，其 有较好的耐受性并可以快速加量。基于以上特性，肝 病患者及同时患有其他疾病需服用多种药物的癫痫 患者，可考虑选用加巴喷丁治疗。同样其良好的耐受 性在老年癫痫患者的治疗中显得尤为重要，并且可以 通过缓慢加量来进一步提高其耐受性。 拉莫三嗪 拉莫三嗪与苯妥英和卡马西平一样，主要通过阻 断兴奋性电压依赖性钠通道发挥抗癫痫作用，同时也 可降低钙内流或通过某些尚未明确的作用机制发挥 广谱抗癫痫作用。一些随机单药治疗研究显示，与卡 马西平或苯妥英相比，拉莫三嗪治疗局灶性发作的疗 效相似，而耐受性更好，依从性更高。与丙戊酸相比， 拉莫三嗪的不良反应更小，尤其是对于女性患者，其 不会引起体重增加，较少影响性激素及引起认知障 碍，较少出现致畸作用。尽管部分临床医生认为，对 于原发性全面性发作患者，拉莫三嗪的抗癫痫作用比 丙戊酸弱，但是目前尚未见有关两者药效比较的随机 研究。近 10 年的临床应用证明，拉莫三嗪除在使用 早期有过敏性反应风险外，作为 AED 其具有较好的 疗效和耐受性。此外，拉莫三嗪的优点还包括广谱的 抗癫痫机制，有一定的抗抑郁作用以及较少的不良反 应，尤其适用子女性及老年患者。由于其不影响患者 的内分泌，因此在青春期患者中使用拉莫三嗪比丙戊 酸更安全。在临床使用中，为降低拉莫三嗪的过敏发 生几率，宜缓慢增加剂量，所以在加量的最初 2 个月 其对癫痫发作的控制可能较差。另需注意，口服避孕 药可明显降低拉莫三嗪的血药浓度。 奥卡西平(oxcarbazepine) 奥卡西平通过阻断电压依赖性钠通道发挥抗癫