CD11c+, MHC IIhigh, CD80+, CD86+
DC 成熟 LPS TNFα sCD40L TNFα/IL-1β/IL-6/PGE2
抗原负载成 熟的 DC
低温储藏 DC疫苗
单核细胞 PBMC
白细胞采集
体外 肿瘤抗原 杀死/凋亡的肿瘤细 胞，肽，蛋白质
成熟 干扰素，TLR配体，
炎性细胞因子
中国癌症发病率和死亡率趋势
Year
中国新发癌症病例和死亡人数的趋势
Year
在美国按照性别选择的癌症发病率趋势
Year
1991年至2014年期间美国男性和女性的癌症死亡人数总数
选择的男性癌症发病趋势
Year
选择的女性癌症发病趋势
Year
肿瘤预防
健康生活
快乐生活
疾病早期筛查
➢ 单基因病基因检测 ➢ 地中海贫血基因检测 ➢ 新生儿耳聋基因检测 ➢ 新生儿遗传代谢疾病检测
Michael J.P. Lawman and Patricia D. Lawman, Cancer Vaccines--Methods and Protocols, 2014
DC免疫治疗方法
抗原
抗原负载
CD11c+, MHCII+, CD80low, CD86low
未成熟DC
GM-CSF/IL-4
DC免疫治疗方法
抗原
负载抗原
CD11c+, MHCII+, CD80low, CD86low
GM-CSF/IL-4 未成熟的DC细胞
CD11c+, MHC IIhigh, CD80+, CD86+
DC 细m胞at成ur熟ation LPS TNFα sCD40L TNFα/IL-1β/IL-6/PGE2
遗传性肿瘤风险检测
肿瘤具有很强的家族遗传性，患肿瘤的家族中，往往携带相同的致癌易感基因。
安吉丽娜·朱莉 2013年2月
了解自己的基因易感性可以有效地预防癌症的发生
预防性疫苗
肿瘤治疗
放疗和化疗
放化疗作为癌症巩固治疗的重要手段，是把双刃剑，在杀癌的同时也会 对身体免疫系统进行破坏，同时带来多种副作用，掉发、面色惨白、便 秘失眠、皮肤干燥，口腔溃疡、白细胞低等也常令患者痛苦不堪。很多 患者无奈中被过度放化疗，身体反而越来越差 。
Th2
Th17
CTL
Treg
增强针对肿瘤或感染的 体液和细胞免疫应答
抑制免疫反应以改善自身免疫性， 过敏性和炎症性疾病，并改善皮肤 同种异体移植物存活
Li et al. J Ethnopharmacol, 2015
PFWE 可以增强DCs的成熟
CD40
CD80
CD86
CpG 1 mg/ml PFWE 0.1 mg/ml PFWE 0.01 mg/ml PFWE Untreated
目前常用的抗肿瘤化疗药物、靶向药及放疗的疗效有个体化差异，甚至 出现耐药性。
肿瘤个体化用药基因检测
肿瘤放化疗敏感基因检测能够发现患者对哪些药物敏感，哪些药物可能有不 良反应，在选择时可以选择有效的药物及药物剂量进行治疗，做到有的放矢。
免疫治疗
Tumor, infected cells, effector cells
BALB/c C57BL/6
P=0.008
% Cytokine+ DCs
Untreated CpG Untreated CpG Untreated CpG Untreated CpG
Untreated CpG Untreated CpG
Li et al. Hum Vaccin Immunother, 2015
发现成熟的DC 细胞
用MHC-I / II 限制肽加载抗
原
使用离体产生的树突状细胞在人类免疫治疗试验中测试癌 症适应症
甲状腺癌， 肽/肿瘤裂解液负载， Schott et.al, Stiff et.al
肝癌， 肿瘤裂解液负载， Stiff et.al, Midgley et.al
肾细胞癌，Wilm肿瘤， 肿瘤裂解液负载/融合细胞，
这类以昆虫细胞表达纯化的病毒样颗粒疫苗主要诱导产生针对L1蛋 白的中和抗体，但是其成本高，这种疫苗在发展中国家或落后地区不 可能被广泛应用。另外，这类疫苗对已经感染的HPV没有治疗效果。
治疗性HPV疫苗
➢目前没有临床应用的治疗性HPV疫苗，为了加速控制宫颈癌和治疗 已经感染HPV的患者，非常迫切需要研制以细胞介导的免疫反应为主 的治疗性HPV疫苗，用以清除已感染的HPV病毒。
宫颈癌疫苗研究
➢宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，宫颈癌在妇女癌症死亡率中位居第二； 每年全球大约有50万例新发宫颈癌病例，其发病率在发展中国家居妇科恶 性肿瘤首位。 ➢据统计，我国每年约有5万人死于宫颈癌。新疆南部维吾尔族聚居区是 宫颈癌的高发区，且研究表明该地区宫颈癌高发与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）16感染密切相关。 ➢HPV是一种无包膜的嗜上皮的DNA肿瘤病毒，大量研究资料证明，生殖 道的HPV感染与宫颈癌发生密切相关，尤其是高危型HPV16和18。
建立DC疫苗方案
淋巴结
肿瘤
Tregs 不理想的 肿瘤促进剂
Th2 不理想的 肿瘤促进剂
Th1/CTL/NK细胞 理想的， 肿瘤清除剂
Th17 作用不祥， 可能是肿瘤促进剂
趋化因子调节剂 （干扰素，TLRs，COX-2抑制剂）
Kalinski et al. Expert Rev. Vaccines 12(3), 285–295 (2013)
癌症疫苗治疗策略
基于树突细胞（DC）的疫苗
基于DC疫苗发展的相关过程的历史概述
人类血液中DC 细胞的鉴定
DC控制免疫 耐受
DC疫苗的首次 试用
化疗和直流疫苗 接种的第一次联
合试验
Ralph M Steinman获得
诺贝尔奖
DC的发现
从血液中产生 DC细胞前体
首例由FDA批准的基 于APC的癌症疫苗
抗原负载成熟的 DC细胞
低温储藏DC疫苗
单核细胞 外周血单核细胞
白细胞采集
DC细胞依赖性疫苗需要改进
肽脉冲DCs比DNA电穿孔DCs诱导出更强的CD8 T细 胞应答
0
4
6 weeks
prime
boost Collect spleen
E-mDC
BALB/c
P-mDC
DNA
P=0.004 P=0.008
DC成熟和抗原呈递
Nat Immunol. 2010 Aug;11(8):647-55
MASCT多靶点自体免疫细胞治疗技术（DC/CTL技术）
MASCT优势：具有抗原特异性，可以覆盖多个肿瘤抗原表位，结合了DC疫苗 产生免疫记忆和CTL快速清除肿瘤的优势。
以DC疫苗为基础的抗原
全瘤抗原DC疫苗的研究
肺癌， RNA/肽负载， Morse et.al, Fong et.al
胃癌， 肽负载， Sandanaga et.al,
胰腺癌， 肿瘤裂解液负载， Stiff et.al, Schott et,al, Gjersten et,al 多发性骨髓瘤，特异性疫苗接种， Cull et.al, Lacy et,al, Lim et,al, Liso et,al Mackenize et,al, Titzer et,al Maecker et,al, Reichardt et,al Wen et,al, Ishisaka et,al, Yi et,al
CHM
iDC
促进DC成熟： 上调共刺激分子和MHC I / II表 达，增加促炎细胞因子产生
iDC
CHM通过TLRs, NFB, MAPK信号通路 调节DC的成熟
抑制DC成熟： 下调共刺激分子和MHC I / II 表达，并减少促炎细胞因子 产生; 增加IL-10产量
mDC
iDC
B cell
Th1
Holtl et,al, Cajal et,al Geiger et,al, Hinkel et,al Marten et,al, Kugler et,al
卵巢癌， 肽/肿瘤裂解液负载，
Brossart et.al, Aoyama et.al
神经母细胞瘤， 肿瘤裂解液负载， Chang et.al, Geiger et.al
来自C57BL / 6小鼠的BM-DCs具有比BALB / c 小鼠更为成熟的表型
CD40
CD80
BALB/c
CD86
MHC II
CCR7
CpG Untreated
C57BL/6
IL-12
P=0.036 P=0.002
P=0.008
IL-6
P=0.036 P<0.001
TNF-
P=0.036 P=0.01
肿瘤疫苗研究进展
到2015年，中国出现新发癌症病例492.2万和癌症死亡病例 28.14万。
预计在2017年美国将有1,688,780新发癌症病例和600,920癌症 死亡病例。
CA Cancer J Clin 2016;66:115-132 CA Cancer J Clin 2017;67:7–30
Kandalaft et al. Journal of Translational Medicine 2013, 11:149
细胞死亡的诱导实验
（早期）凋亡
肿瘤细胞 冻融 细胞坏死
晚期凋亡
（继发性坏死）
Spel, OncoImmunology (2013) 2:11, e26403
我们研究的以DC细胞为基础的疫苗
但目前该技术使用的很多抗原在正常组织中 也有表达，容易造成自身免疫疾病。