２８　四川生理科学杂志２０１５；３７（１）　参考文献　１　Ｚｈｏｕ　Ｑ，Ｌｉａｏ　ＪＫ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｅｅｔｓ　ｏｆ　ｓｔａｔｉｎｓ．一Ｂａｓｉｃ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓＩ－Ｊ］］．Ｃｉｒｃ　Ｊ，２０１０，７４（５）：８１８—８２６．　２李学军，闰冰．他汀类药物治疗高胆固醇血症外的作用［Ｊ］．国际内　科学杂志，２００９，３６（２）：１Ｏ６—１２０．　３陈琼，刘志才，程兰平，等．２００３￣２００７年中国结直肠癌发病与死亡　分析ＥＪ－１．中国肿瘤学杂志，２０１２，２１（３）：１００４－－０２４２．　４　Ｐｏｙｎｔｅｒ　ＪＹ，Ｇｒｕｂｅｒ　ＳＢ，Ｈｉｇｇｉｎｓ　ＰＤ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔａｔｉｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００５，３５２（２１）：２１８４－－２１９２．　５　Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ　Ｔ，Ｓｉｎｇｔｏｎ　Ｊ，Ｂｅａｌｅｓ　ＩＩ　．Ｓｔａｔｉｎ　ｕｓｅ　ｉｓ　ａｓｓｏｅｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｓ［Ｊ］］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｏｌｏｒ—　ｅｃｔａｌ　Ｄｉｓ，２０１３，２８（４）：４６９－－４７６．　６　Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ　Ｔ１，Ｓｉｎｇｔｏｎ　Ｊ，Ｂｅａｌｅｓ　ＩＩ　．Ｓｔａｔｉｎ　ｕｓｅ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｅｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ－ｅｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｃａｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２，１２：３６—３６．　７张莉．他汀类药物调脂及非调脂作用的临床新进展［Ｊ］．临床医学，　２０１１，２４（７）：４２４８－－４２４９．　８　Ｐｏｙｎｔｅｒ　Ｊ　Ｎ，Ｇｒｕｂｅｒ　Ｓ　Ｂ。Ｈｉｇｇｉｎｓ　Ｐ　Ｄ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔａｔｉｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒＥＪ］］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００５，３５２（２１）：２１８４—　２１９２．　９　Ｘｉａｏ　Ｈ，Ｚｈａｎｇ　Ｑ，Ｌｉｎ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ　ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｃｏ—　ｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００８，１２２（９）：２１１５－－２１２４．　１０　Ｚｈｏｕ　Ｐ，Ｃｈｅｎｇ　Ｓ　Ｗ，Ｙａｎｇ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎ—　ｔｉｏｎ；ｆｕｔｕｒｅ　ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ－］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｅ—　ｅｒ　Ｐｒｅｖ，２０１２，２１（３）：２３１—２４０．　ｉｉ　Ｄａｖｉｇｎｏｎ　Ｊ．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｔａｔｉｎｓ　［】］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９（２３　ｓｕｐｐｌ　１）：ＩＩ卜一３９一ｌＩＩ一４３．　１２　Ｄｅｍｉｅｒｒｅ　ＭＦ。Ｈｉｇｇｉｎｓ　ＰＤＲ，Ｇｒｕｂｅｒ　ＳＢ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔａｆｉｎｓ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｅｒ，２００５。５（１２）：９３０－－９４２．　１３　Ｐｙｌａｙｅｖａ－Ｇｕｐｔａ　Ｙ，Ｇｍｂｏｃｋａ　Ｅ，ＢａＰＳａｇｉ　ｎ　ＲＡＳ　ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｔ　ｗｅａ—　ｖｉｎｇ　ａ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｗｅｂ［Ｊ］］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，ｉｉ（Ｉｉ）：７６１—　７７４．　１４　Ｒａｔｈｉｎａｍ　Ｒ，Ｂｅｒｒｉｅｒ　Ａ，Ａｌａｈａｒｉ　ＳＫ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｒｈｏ　ＧＴＰａｓｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｂｉｏｓｅｉ（１　ａｎｄｍａｒｋ　ｅ—　ｄｉｔｉｏｎ），２０１０，１６：２５６１—２５７１．　１５　Ｍａ　Ｓ，Ｍａ　ＯＣＨ．Ｒｅｃｅｎｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｔａｔｉｎｓ　ｏｎ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ　ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙＩ－Ｊ］］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ，２０１ｉ，２２（３）　１６７—１７５．　１６　Ｕｋｏｍａｄｕ　Ｃ，Ｄｕｔｔａ　Ａ．ｐ２１一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｂｙ　ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｓ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇ１　ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅ—　ｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ－！．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（４４）：４３５８６－－４３５９４．　１７　Ｍｏ　Ｈ，Ｅ１ｓｏｎ　ＣＥ　Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｔｏ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｅｈｅｍｏｐｒｅ—　ｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｂｉｄ　Ｍｅｄ，２００４，２２９（７）：５６７－－５８５．　１８李字，俞谦．辛伐他汀对ＨＴ２９细胞的促凋亡作用及可能机制Ｉ－Ｊ］．　东南大学学报：医学版，２０１２，３１（３）：３２３—３２６．　１９　Ｋｎａｐｐ　ＡＣ，Ｈｕａｎｇ　Ｊ，Ｓｔａｒｌｉｎｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ＨＭ＆－（ｋ）Ａ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｓｅｎｓｉｔｉｚｅ　ｈｕｍａｎ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　Ｆａｓ－ｌｉｇａｎｄ　ａｎｄ　ｃｙ—。　ｔｏｋｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｅｌｔ　ｄｅａｔｈ［Ｊ１．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０００，１５２（１）：２ｌ７—　２２７．　２Ｏ陈飞洋，张刑．他汀类药物在肿瘤中作用机制的研究［Ｊ３．社区医学　杂志，２０１２，１０（００１）；１７—１９．　２１　Ｇｎａｄ　Ｒ，Ａｋｔｏｒｉｅｓ　Ｋ，Ｋａｉｎａ　Ｂ，ｃｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓｏｐｒｅｎｙ一　１ａｔｉｏｎ　ｉｍｐａｉｒｓ　Ｒｈｏ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｅａｒｌｙ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ　ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］］．Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，５８（５）：ｌ３８９—１３９７．　２２　Ｆｒｉｃｋ　Ｍ，Ｄｕｌａｋ　Ｊ，Ｃｉｓｏｗｓｋｉ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔａｔｉｎｓ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ａｎｄ　ｖａｓ—　ｃｕｌａｒ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］］．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００３，１７０（２）：２２９　—２３６．　２３　Ｋｕｒｅｉｓｈｉ　Ｙ。Ｌｕｏ　Ｚ，Ｓｈｉｏｊｉｍａ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＨＭＧ－ＣｏＡ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｉｎ・　ｈｉｂｉｔｏｒ　ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ａｋｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｎｏｒｍｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　ａｎｉｍａｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２０００，　６（９）：ｌＯＯ４一１０１０．　２４　Ｗｅｉｓ　Ｍ。Ｈｅｅｓｃｈｅｎ　Ｃ，Ｇｌａｓｓｆｏｒｄ　ＡＪ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔａｔｉｎｓ　ｈａｖｅ　ｂｉｐｈａｓｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０５（６）：７３９—７４５．　２５　Ｋｈａｉｄａｋｏｖ　Ｍ，Ｗａｎｇ　Ｗ，Ｋｂａｎ　ＪＡ，ａｔ　ａ１．Ｓｔａｔｉｎｓ　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：　ｉｓ　ｉｔ　ａｂｏｕｔ　ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００９，　３８７（３）：５４３－－５４７．　２６　Ｐａｒｋ　ＨＪ。Ｋｏｎｇ　Ｄ，Ｉｒｕｅｌａ－Ａｒｉｓｐｅ　Ｉ　，ｅｔ　ａ１．３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３一ｍｅｔｈｙｌｇｌｕ。　ｔａｒｙｌ　ｃｏｅｎｚｙｍｅ　Ａ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ　ｗｉｔｈ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＲｈｏＡＥＪ］．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２００２，９１　（２）：ｌ４３—１５０．　２７　Ｓｈｉｏｊｉｍａ　Ｉ。Ｗａ１ｓｈ　Ｋ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ａｋｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｒＪ３．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２００２，９０（１２）：ｌ２４３—１２５０．　（收稿日期：２０１４一ｌｌ一２４）　ＧＶＡＸ肿瘤疫苗研究进展　＊　’　宋来　彭小东　，。△　杨小红　△　（１．川北医学院微生物与免疫学教研室，四川Ｉ南充　６３７０００；２．川北医学院附属医院，四　Ｉｌ南充　６３７０００；　３．四川大学华西基础医学与法医学院卫生部时间生物学重点实验室，四川成都　６１００４１）　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＧＶＡＸ　ｃａｎｃｅｒ　ｖａｃｃｉｎｅ　Ｓｏｎｇ　ＬａＰ，Ｐｅｎｇ　Ｘｉａｏ－Ｄｏｎｇｚ，。，△，Ｙａｎｇ　Ｘｉａｏ－Ｈｏｎｇ１△　（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＮｏｎｈＳｉｃｈｕａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＳｉｅｈｕａｎＮａｎｃｈｏｎｇ　６３７０００；　＊基金项目：国家自然科学基金项目（编号；８１１０１８９８）ｌ四川省青年科技基金项目（编号：２０１２ＪＱ００５１）；中国博士后基金面上项目（编号　２Ｏ１３Ｍ５４２２８２）；四川省博士后基金特别资助项目（编号：２０１３年）；川北医学院校级科研基金（编号：ＭＰ－０９Ａ－２３）。　作者简介：宋来，男，在读硕士研究生，主要从事肿瘤疾病的防治与早期诊断研究工作，Ｅｍａｉｌ；１５６１１０４２３９＠ｑｑ．ｃｏｍ。　△通讯作者：杨小红，男，教授，主要从事肿瘤疾病的治疗与研究工作，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏ２００４ｙａｎｇ＠１６３．ｃｏｉｎ！　彭小东，男，副教授，主要从事肿瘤疾病的治疗与研究工作，Ｅｍａｉｌ：ｐｘｄｌｈｙ＿１９７６＠１６３．ｃｏｍ。

　四川生理科学杂志２０１５；３７（１）　２９　２．Ｔｈｅ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｎｏａｈ　Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｎａｎｃｈｏｎｇ　６３７０００　３．Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌｏｇｙ　０ｆＨｅａｌｔｈＮｆｍｉｓｔｒｙ，Ｂａｓｉｃ　ａｎｄＦｏｒｅｎｓｉｃ　Ｓｃｈｏｏｌ，Ｓ．ｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｉｃｈｕａｎＣｈｅｎｇｄｕ　６１００４１）　摘　要　肿瘤免疫治疗是通过调节机体的免疫功能从而达到杀灭肿瘤细胞的一种治疗手段，有望成为继手术、放疗、化疗之　后第四种抗肿瘤治疗方法。根据机体抗肿瘤免疫效应机制的不同，肿瘤免疫治疗可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。　ＧＶＡＸ肿瘤疫苗是一种典型的肿瘤主动免疫治疗，近年来在肿瘤免疫治疗研究中已成为新的热点，并取得了不少进展。本文就　ＧＶＡＸ瘤苗的原理，在实验动物模型及临床试验研究中的疗效、安全性、临床应用前景等内容作一综述。　关键词：粒一巨细胞集落刺激因子；肿瘤疫苗；肿瘤治疗；临床试验　据全国疾病监测系统数据，我国恶性肿瘤死亡率从２００２　年的１１９．７１／１０万上升到２０１０年的１６２．８７／１０万，上涨了　３６．Ｏ５％（年均增长速度为５．１３　，Ｐ＝０．００１）；标化死亡率从　２００２年的９５．２０／１０万上升到２０１０年的１６９．２２／１０万，上涨了　７７．７５　（年均增长速度为９．０９　，Ｐ一０．０１１）Ｌ１］。肿瘤已经成　为一个巨大的健康威胁，而现有肿瘤治疗手段很多副作用较　大，效果常常也不尽如人意，因此开发新的治疗手段仍是临床　肿瘤治疗迫切的需求。近年来，肿瘤的免疫疗法引起了中外学　者的兴趣，这一类疗法主要通过使用各种办法诱导或制备具有　抗肿瘤作用的免疫效应细胞，取得了令人振奋的抗肿瘤效果，　且与手术、放化疗相比产生的副作用极少。ＧＶＡＸ肿瘤疫苗治　疗是一种典型的肿瘤主动免疫治疗，近年来在肿瘤免疫治疗研　究中已成为新的热点，并取得了不少进展。本文对ＧＶＡＸ肿　瘤疫苗的目前研究进展作一综述。　１　ＧＶＡＸ肿瘤疫苗定义和原理　ＧＶＡＸ肿瘤疫苗基于一个简单的设想，即由于人类机体本　身具有识别肿瘤细胞上特殊抗原并藉此启动免疫系统杀灭肿　瘤细胞的能力，那么如果使用某些方法刺激肿瘤抗原呈递的过　程，就有可能启动或者增强机体本身的抗肿瘤效应［２］。ＧＶＡＸ　疫苗选用了细胞因子中最能刺激抗肿瘤活性的粒一巨细胞集　落刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ　ｍａｃｒｏ　ｐｈａｇｅ　ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃ—　ｔｏｒ，ＧＭ－ＣＳＦ）作为治疗的突破点［３］。通过使用腺病毒载体将　ＧＭ－ｃｓＦ基因导人被治疗肿瘤相对应的肿瘤细胞，再将肿瘤细　胞进行射线照射使其丧失分裂能力后，这些肿瘤细胞就成为了　仅能分泌ＧＭ－ＣＳＦ而无法侵袭人体的肿瘤瘤苗，国际上称之为　ＧＶＡＸ肿瘤疫苗。将瘤苗注射入病人皮下或者淋巴结区后，大　量分泌的ＧＭ－ＣＳＦ将刺激人体免疫系统对自体肿瘤产生杀灭　作用［４］，从而产生显著的抗肿瘤功效。　２　ＧＶＡＸ疫苗临床前抗肿瘤动物实验研究　ＧＶＡｘ疫苗不仅可以单独使用，而且可以与其它方法如　Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（－－种增强肿瘤免疫的药用抗体）＿５］、ＣＲＳ－２０７（一种　经过基因修饰的减毒李斯特菌，Ｌｉｖｅ－ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ　ｌｉｓｔｅｒｉａ　ｍｏｎｏ－　ｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）［６　等进行联合治疗。由于Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅ－　ｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）的激活剂可以加强机体免疫效应，Ｄａｖｉｓ等［７］使　用细菌内毒素脂多糖（Ｌｉｐｏｐ０ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ，一种ＴＬＲ４激　活剂）与ＧＶＡｘ瘤苗混合后来治疗ＣＴ２６结肠癌荷瘤小鼠，结　果联合治疗组效果好于ＧＶＡＸ单独治疗组，且相关免疫细胞　如ＣＤ４　、ＣＤ８　Ｔ细胞、ＣＤ８６　树突状细胞数目也有明显差异　（Ｐ＜０．０１）。Ｎａｒｕｓａｗａ等－８　则使用咪喹莫特（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ，一　种ＴＲＬ７激活剂）与ＧＶＡＸ瘤苗混合后来治疗ＬＬＣ肺癌及　ＣＴ２６结肠癌荷瘤小鼠，结果显示联合治疗组与单用ＧＶＡＸ组　相比不仅肿瘤体积较ｄ￣（ＬＬＣ，Ｐ＜０．０５；ＣＴ２６，Ｐ＜Ｏ．０１），且可　以正调节免疫效应的浆细胞样树突状细胞和工型干扰素也上　升明显（ＬＬＣ，Ｐ＜Ｏ．０１；ＣＴ２６，Ｐ＜０．０１）。此外，人们也在尝试　阻断体内对免疫效应有抑制作用的细胞或通路来增强ＧＶＡＸ　瘤苗的治疗效果。Ｄｕｒａｉｓｗａｍｙ等［９］使用ＧＶＡＸ疫苗联合使用　抗体来阻断对ＣＤ８　Ｔ细胞有抑制作用的程序性死亡受体１　（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｄｅａｔｈ　１，ＰＤ－１）和细胞毒Ｔ淋巴细胞相关抗原４　（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ－４，ＣＴＩ　Ａ－４）以治　疗ＣＴ２６结肠癌荷瘤小鼠及ＩＤ８一ＶＥＧＦ卵巢癌荷瘤小鼠，结果　相较于单用ＧＶＡＸ组，联合组中ＣＴ２６抑制率达１００　（Ｐ＜Ｏ．０５），ＩＤ８－ＶＥＧＦ抑制率达７５　（Ｐ＜Ｏ．０１）。Ｌｉａｎｇ等　ｏＪ　则尝试在使用ＧＶＡＸ治疗Ｂ１６Ｆ１０黑色素瘤荷瘤小鼠的同时　应用叶酸受体４（Ｆｏｌａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　４，ＦＲ４）抗体来减少对免疫反　应有抑制作用的调节性Ｔ细胞（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ）。研　究结果发现，相较于单用ＧＶＡＸ组，抗ＦＲ４联合ＧＶＡＸ组小　鼠的中位生存期为５５天（Ｐ＝０．００２），而接下来同时联合使用　抗ＦＲ４抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）及ＧＶＡＸ疫苗的抗　肿瘤实验效果比抗ＦＲ４联合ＧＶＡＸ组更好（Ｐ＜Ｏ．０２）。以上　研究提示ＧＶＡＸ疫苗联合某些增强免疫应答的药物后可能比　单用ＧＶＡＸ疫苗治疗肿瘤更为有效，但目前实验仅限于动物，　应用于人还需要进一步研究。　３　ＧⅥ气Ｘ疫苗对于各类肿瘤治疗的临床试验研究进展　３．１胰腺癌　胰腺癌以胰腺导管腺癌（Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｄｕｃｔａｌ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ—　ｍｅ，ＰＤＡ）为主，约占９Ｏ　，可谓最为致命的肿瘤之一。即便是　在美国，胰腺癌诊断后一年内死亡率也在８５　以上。ＧＶＡＸ　瘤苗的研究给胰腺癌的治疗带来了一些新的希望。Ｌｕｔｚ等¨１　对６０名行ＰＤＡ切除术后的患者使用ＧＶＡＸ进行了一次单中　心Ⅱ期临床试验，在行ＰＤＡ切除术后８～１０周开始以每人每　次５×１０。个ＧＶＡＸ瘤苗细胞的治疗量对患者淋巴结区进行第　一次注射，继而行以５－Ｆｕ为基础的放化疗。放化疗结束后依　然为无病生存者继续接受每月一次的ＧＶＡＸ治疗，第六次　ＧＶＡＸ注射后结束临床试验。结果表明患者对ＧＶＡＸ瘤苗联　合放化疗耐受良好，中位元病生存期为１７．３个月（９５　ＣＩ，　１４．６—２２．８），中位生存期为２４．８个月（９５　ＣＩ，２１．２—３１．６），　且在组织相容性抗原ＨＬＡ－Ａ１及ＨＬＡ－Ａ２阳性的接受ＧＶＡＸ　治疗的病人中发现间皮素特异性Ｔ细胞数目越高，无病生存期　也就越长（Ｐ一０．０００２）。Ｌｅ等［１２］则尝试使用ＧＶＡＸ联合抗　ＣＴＬＡ－４的Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ抗体来治疗ＰＤＡ。３０名病人被随机分　为两组，第一组使用１０　ｍｇ・ｋｇ＿。Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ，第二组使用　ＧＶＡＸ＋１０　ｍｇ・ｋｇ　Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ来治疗。结果一组二组相比　较中位生存时间为３．６个月ＶＳ．５．７个月（ＨＲ：０．５１，