非瓣膜性房颤的抗凝治疗
首都医科大学附属北京安贞医院
马长生
左心耳血栓
左心房血栓的抗凝治疗
Cheng TO.Percutaneous Balloon Valvuloplasty,1992,p280
血栓栓塞性脑卒中
非瓣膜房颤脑卒中的危险
年卒中发生率%
研究
Framingham， USA Shibata, Japan Reykjavik, Iceland
手术患者的抗凝治疗
• 多数病人术前4-5天停用华发林，使手术 时INR降到正常（<1.2）。 • 术前、术后华发林空白期内可给予肝素 或分子量肝素治疗。
手术患者的抗凝治疗
• 栓塞中危病人 术前肝素的预防剂量为5000U （或低分子量肝素3000U）Q12h • 栓塞高危病人 术前肝素15000U或低分子量肝 素100U/kg Q12h ，术前5小时停用 • 栓塞低危病人（如房颤），可将华发林于术前 4-5天减量，使INR降到正常或接近正常 术后12小时联合应用预防剂量的肝素或低分子量 肝素和华发林4-5天，直到INR达到目标范围
患者的教育
–为什么要用华法林，是否需要终身治疗 –为什么服药剂量一定要遵照医嘱 –监测INR的必要性和INR的目标范围 –保持食物中VitK含量一致的重要性 –慎用其他药物，包括阿司匹林、中药制剂 –避免过量饮酒或酒精摄入量的变化 –在服用华法林时注意避孕 –告知患者华法林的不良反应及如何识别出 血的征象 –什么情况下需要和医生联系
华法林的应用
• 出血问题的处理
–需要根据出血程度不同，逆转抗凝效果 – 维生素K补充过多，会在肝脏蓄积，使患者 在1周内对华法林没有反应 – 如出血发生在INR超过治疗范围时，对血栓 栓塞高危患者，一旦出血中止，造成出血的 原因纠正，就应开始应用华法林 – 如出血的危险持续存在，可考虑将INR的目 标值下调0.5
华法林过量时INR的回落情况
INR在3~4之间者，平均需要停药2天，对INR>4.0者，需要 停药4~5天。
华法林维持阶段剂量的调整（以靶目标2-3为例）
INR
<1.5
剂量调整
每周剂量增加20-3.0 3.1-3.9 4.0-5.0
每周剂量增加10%
不变 不变，一周后复查，如仍在此水平，每周剂量减少10-20% 停用一次，每周剂量减少10-20%，2-5天后复查
食物中Vit K的含量
• 食物 苹果（带皮） 苹果（削皮） 其他水果 蛋 肉、鱼 VitK含量（ μ g /100g） 60 0.4 <20 2 <5
华法林治疗期间出血并发症的 发生情况
• 收集2002年４月至2003年７月在我院就诊的房 颤患者572例，其中22例在抗凝治疗期间发生 严重出血并发症 • 结果：22例患者中，出血时INR>3.0的患者4例， 其余患者出血时INR 均在3.0以下 • Logistic回归分析发现慢性肝病（ OR5.34 ）、 收缩压≥160mmHg（ OR6.80 ）、年龄>70岁 （ OR4.65 ）是抗凝治疗期间发生出血并发症 的独立危险因素。
华法林抗凝的强度？阿司匹林的剂量？
对于蒙古人种（中国人、日本人、朝鲜人… …），
目前尚没有来自循证医学的证据，
有关试验正在进行…
• 适宜的INR可能较白色人种低（1.8~2.2 ?） • Aspirine: 100~150 mg?
高加索人种的资 料
抗凝强度的选择
7 6 5 4 3 2 1 0 严重出血 脑卒中 INR2.2-3.0 INR1.5-2.1
10 8
低危人群 高危人群
年卒中率%
6 4 2 0 <60岁 60-70岁 71-80岁 >80岁
左心耳血栓的检出：经食管超声心动图 （TEE）的意义
• 敏感性：100％；特异性：99％
• 还可用于检测左心耳的大小、形态
Al-Saady NM, et al. Heart, 1999, 82: 547-555
手术患者的抗凝治疗
• 病例举例 • 患者女性，48岁，风湿性心脏病史24年，持续性 心房颤动病史2年余，既往有右上肢动脉栓塞史， 术后服用华法林，INR控制在2.0左右。2002年2 月为行永久起搏器植入术，术前停用华法林2天， 术后第2天开始华法林抗凝治疗，剂量为术前维 持剂量3mg/天，2月14日晨起患者感右上肢无力， 构音欠清，右侧中枢性面舌瘫，测INR为1.7，上 述症状于24小时内恢复，头颅CT检查未见异常， 考虑为短暂脑缺血发作（TIA）
JAMA 2003;290:2685-2692
华法林的起始剂量
• 指南推荐以人群平均维持剂量（在美国约为 5mg/日）开始华法林治疗。我们既往的研究资 料中，华法林的平均维持剂量为3mg • 53例非瓣膜病房颤患者，随机分为两组，分别 以5mg 和3mg 起始华法林的治疗 • 连续服用1周后， 5mg组71.4%的患者INR达目 标范围，3mg组仅有44.0%的患者INR达标
抗凝治疗在临床实践中实际情况
• 服用华法林的6320例患者中，血栓栓塞事件的 发生率为1.17/100人年，而未服用华法林的患 者中，血栓栓塞事件发生率为2.03/100人年， 华法林使治疗组患者发生血栓栓塞的危险性降 低了51% • 应用华法林的患者颅内出血的发生率虽有轻度 升高（0.46/100人年 VS 0.23/100人年），但两 组的绝对差别并不大。 • 胃肠道大出血和其他部位出血的发生率在服用 和未服用华法林的患者没有差别。
年龄
70
房颤患者 4.1
非房颤患者 0.74
RR 5.6
65
52
5.0
1.6
0.90
0.23
5.6
7.1
Whitehall, UK
60
1.8
0.26
6.9
非瓣膜性房颤脑卒中的发病率
•胡大一等 全国18家医院病例对照研究，我国房 颤脑卒中的患病率为24.8% •马长生等 北京地区非瓣膜病房颤脑卒中回顾 性前瞻研究，年缺血性脑卒中发生率为5.3%
华法林的应用
• 自我监测自我管理优于医生传统治疗
– 自我管理的患者，平均每4天监测一次INR，92%的 病人获得满意的抗凝疗效，年出血率为4.5%，血栓 栓塞年发生率为0.9% – 医生管理的患者每19天监测一次，只有59%的INR 在治疗范围内。年出血率为10.9%，血栓栓塞年发 生率为3.6 %
注意：华法林剂量调整后数天INR才会变化，故剂量调 整不要太频繁
华法林治疗个体化问题
• 53例患者华法林应用的剂量范围： 1mg~6.5mg，平均2.98mg • 年龄≥75岁的患者，华法林的平均维持 剂量（2.3mg）显著低于年龄<75岁患者 （3.02mg） • 女性患者华法林的平均剂量（2.2mg）显 著低于男性患者（3.62mg）
影响华法林作用的药物
• 病例举例
• 男性，35岁，扩张性心肌病、心力衰竭病史4 年，持续性房颤病史6月，食道超声心动图示 左房内血栓。住院后开始给予华法林抗凝治疗 3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid， 6天后INR达3.5，停用左旋氧氟 沙星，华法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐渐 降至1.56，将华法林调整至3.75mg，并以此剂 量维持，INR控制在1.90
• 抗凝治疗门诊提高抗凝治疗的有效性和安全性， 患者INR在治疗范围的时间大大提高，接近于 自我管理的患者
LAA堵闭器的植入过程
Nakai T,et al.Circulation,2002;105:2217
SPORTIF系列试验
• SPORTIF III（n=3410）和SPORTIF V（n=3922）
食物中Vit K的含量
• VitK的日需要量为65 - 80 μ g • 食物 VitK含量（ μ g /100g） 元荽 熟 1,510 生 310 西芹 熟 900 生 540 菠菜 438 甘蓝 145 莴苣 120-210 青豆 47 豌豆 23 芹菜 12 花菜 10 黄瓜、西红柿、土豆、豆腐等 <10
• 随机分为华法林组和Ximelagatran组
• Ximelagatran剂量：36mg Bid；华法林抗凝强度：INR 2~3 • 主要终点：脑卒中和体循环栓塞事件 • 两组的脑卒中和严重出血并发症发生率差异无显著性 • Ximelagatran组总出血事件发生率和联合终点事件发生 率均低于华发林组 • 华发林临床应用50余年将告终结！
华法林治疗个体化问题
• 病例举例 • 男性，41岁，在我院诊断为扩张型心肌病、心 房颤动、心功能Ⅳ级，入院后给予华法林抗凝 治疗，经反复调整华法林剂量，最后华法林的 维持剂量稳定在9mg/d，患者的INR控制在平均 2.0左右 • 病例举例 • 女性，因肺栓塞开始华法林抗凝治疗，经反复 调整华法林用量后，最后以1mg，隔天一次维 持，INR控制在2.4～2.5
• 日本房颤脑卒中二级预防 试验 • 入选患者115例 • 随访685±423天后试验提 前中止
• 对年龄大的患者，还没有
证据支持改变靶目标值
华法林降低房颤患者脑卒中的危险
抗凝治疗现状
• 在美国，适合抗凝治疗的患者中，1/3左右的患 者没有用华法林，而应用华法林的患者中，半 数以上的患者没有正规的监测 • 中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查中， 住院患者的抗凝治疗率仅为6.6% • 胡大一等进行的全国人群流行病学调查发现， 我国房颤患者抗凝治疗率只有2%
AHA , 2003
Warfarin Ximelagatran SPORTIF-III试验 3.5 3 2.5 2
2.3 1.8 1.6 1.3 3.2 3.2
%1.5
1 0.5 0
0.5 0.2
卒中/外周血栓事件
主要出血事件