2014年7月第4卷第14期·综 述·多重耐药鲍曼不动杆菌耐药机制及治疗策略的研究进展张 鹏1 周燕斌2 黄炎明11.广东省江门市中心医院重症医学科，广东江门 529030；2.中山大学附属第一医院呼吸内科，广东广州 510080[摘要] 鲍曼不动杆菌已成为21世纪临床重要致病菌之一。

鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，尤其是XDRAB和PDRAB，常对多种抗生素耐药，临床上治疗较困难，而且病死率高。

目前最重要的是要合理选用抗生素，以减轻抗生素的选择性压力，避免多重耐药菌株的出现，控制耐药菌株的传播，同时监测各个地区间细菌的耐药性分析指导经验性治疗用药，对耐药菌的耐药机制做进一步深入研究。

此文对近年来国内外多重耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制、临床治疗策略及最新研究等方面作一综述。

[关键词] 鲍曼氏不动杆菌；多重耐药；耐药性；耐药机制；治疗策略[中图分类号] R446.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）14-26-05Research progress of drug-resistant mechanisms and treatment strategy of multi-drug resistant acinetobacter baumanniiZHANG Peng1 ZHOU Yanbin2 HUANG Yanming11.Department of Critical Medicine,Jiangmen Central Hospital,Jiangmen 529030,China;2.Department of RespiratoryMedicine,the First Affiliated Hospital,Sun Yat-Sen University,Guangzhou 510080,China[Abstract] Acinetobacter baumannii has become one of the most important pathogens in clinical settings in the 21st century.The bacteria has a complex drug-resistant mechanisms. XDRAB and PDRAB,in particular,are resistant toa wide range of antibiotics.Clinical treatment to the bacteria is relatively difficult and related mortality rate remainshigh.The most important procedure is to properly select antibiotics so as to reduce selective pressure induced by antibiotics, avoid the occurrence of multi-drug resistant bacteria, and control the transmission of drug-resistant bacteria.At the same time,drug resistance of bacteria in different regions should be monitored,use of drugs in treatment should be analyzed and guided based on experience, and further researches should be carried out in terms of drug-resistant mechanisms of certain bacteria.This article provides an overview of drug-resistant mechanisms,clinical treatmentstrategy and latest researches of multi-drug resistant acinetobacter baumannii at home and abroad in recent years.[Key words] Acinetobacter baumannii;Multi-drug resistance;Drug resistance;Drug-resistant mechanisms; Treatment strategy鲍曼氏不动杆菌（acinetobacter baumannii，AB）是不动杆菌属一种，据国内研究，A.baumannii约占临床分离的不动杆菌的80%以上[1]。

AB是临床常见的条件致病菌，广泛存在于自然界、医院环境及人体皮肤，鲍曼不动杆菌的多重耐药性和克隆传播的能力强，鲍曼不动杆菌感染呈世界性流行，成为我国及世界院内感染最重要的病原菌之一。

目前根据2011年我国CHINET细菌耐药监测数据显示[2]，在我国10省市15家教学医院调查院内感染，其中AB在临床分离革兰阴性菌中占15.85%，仅次于大肠埃希菌（27.96%）与肺炎克雷伯菌（16.46%）排行第三位。

随着抗生素的广泛使用，鲍曼不动杆菌的耐药率逐渐增高，多重耐药、泛耐药菌株的检出率逐年上升，成为临床医生共同面对的重要难题。

因此，多重耐药及泛耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及其相关感染的治疗策略成为这一领域的研究热点。

1耐药机制1.1 对β-内酰胺类抗菌药物的耐药机制：分为A、B、C、D四类酶A类β-内酰胺酶：A类主要为由细菌质粒介导的，可被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类酶，活性部位在分子量为29kDa的丝氨酸残基上。

目前在中国，被发现的基因型大部分为TEM-128，CTX-M-2，和SHV-12[3]。

其中一种ESBL酶CTX-M-2，具有提高对头孢曲松和头孢噻肟水解作用，在玻利维亚、中国等见有报道[3-4]其AB菌株引起的院内感染。

而另一种ESBL酶能对广谱头孢菌素类抗生素盘尼西林产生高度耐药（头孢他啶MIC 256μg/mL，头孢吡肟MIC，32μg/mL），称为PER-1，但目前还2014年7月第4卷第14期·综 述·不能引起碳青酶烯类耐药。

据文献报道，在亚洲、欧洲、美洲院内感染爆发流行AB菌株中能找到PER-1[5-6]。

AB所包含的整合子致VEB-1也是一种ESBL酶，有报道指出法国、比利时和东南亚医院暴发流行的AB菌株含有VEB-1[5-6]。

B类β-内酰胺酶：金属β-内酰胺属于B类β-内酰胺酶，能够水解几乎所有β-内酰胺类抗生素，包括碳青霉烯类，但氨曲南除外。

B类MBLs主要有VIM、IMP、SIM等3类型。

2002年韩国首次报道了产VIM2型MBLs的不动杆菌，2006年中国内地首次报道[7-8]从南京市几家医院分离的耐碳青霉烯AB 中发现存在VIM和IMP的基因。

AB IMP MBLs通常存在于1类整合子。

尽管MBLs不是AB的主要碳青霉烯酶，但种类繁多，曾有报道的是：IMP-1，IMP-2，IMP-4，IMP-5，IMP-6，及IMP-11。

IMP MBLs已在世界范围内各种不同菌属中被检出，说明β-内酰胺酶耐药形势严峻。

SIM-1属于B1亚族，广谱SIM-1 MBL与IMP-12 MBL具有69%的同源性，与IMP-9 MBL具有64%的同源性。

已有充足的遗传学证据显示，blaSIM-1基因盒起源于产碱假单胞菌[7-9]。

C类β-内酰胺酶：AmpC酶为C类酶，是所有AB都可以分泌的一种β-内酰胺酶，近来基因组分析研究发现不动杆菌ampC基因起源于一种普通β-内酰胺酶基因，而不同于其他菌种。

研究指出将鲍曼不动杆菌来源的AmpC酶分为ADC1-7等7种，AmpC型β-内酰胺酶能够水解青霉素类、第一、二、三代头孢菌素类，但仍对头孢吡肟和碳青霉烯类保持敏感。

在AB中，AmpC酶携带率高，AB对头孢菌素的耐药率高。

D类β-内酰胺酶：D类为丝氨酸苯唑西林水解酶OXA，1985年首先在苏格兰报道，当初最早命名为ARI-1。

此酶可水解苯唑西林，有些能水解广谱头孢菌素，其中危害性最大的是能够水解碳青霉烯类的OXA酶。

D类酶按同源性可分为八组，实验表明，碳青霉烯类耐药与OXA-23酶密切相关。

目前OXA-23酶菌株已经陆续在英国、巴西、新加坡、韩国、中国等国被发现，已成为临床用药的棘手问题。

目前OXA酶主导的耐碳青霉烯菌株在全球各地传播流行，西半球主要以OXA-40和OXA-58为代表[10]。

我国的耐碳青霉烯酶基因型主要为OXA-23、OXA-51及OXA-66等三组，插入序列ISAbal 与OXA基因关系密切，在介导我国AB对碳青霉烯类抗生素耐药中起重要作用[11-12]。

1.2 对喹诺酮类抗菌药物的耐药机制主要机制在于gyrA基因和parC基因的单一或双重基因点突变[13-14]，这些变化使得AB对喹诺酮类抗菌药物的敏感性下降。

gyrA主要发生在Ser-83-Leu上，praC主要发生在Ser-80-Leu上。

除了基因突变以外，还与主动外排机制有关，使抗菌药物在细胞体内浓度下降。

目前试验数据显示，左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星在对AB的抗菌强度方面上略优于环丙沙星。

1.3 对氨基糖苷类抗菌药物耐药机制主要机制为产生氨基糖苷修饰酶，分为三种：磷酸转移酶（APH）、核苷转移酶（ANT）及乙酰转移酶（AAC）。

编码这些酶的基因，通常位于Ⅰ类整合子中[13]。

此基因可导致菌株间互相传播，从而让细菌的耐药性得到广泛传播。

此酶介导的耐药，能导致氨基糖苷类抗菌药物跟细菌的结合能力下降，常常导致庆大霉素、依替米星、妥布霉素及阿米卡星等氨基糖苷类耐药。

1.4 对四环素类及甘氨环素抗菌药物的耐药机制主要机制有两方面：一、由TetA和TetB转座子介导的外排泵机制，位于染色体的Tn6166基因岛上的TetB，其外排泵作用主要在于四环素及米诺环素；而TetA的外排泵则仅仅作用于四环素。

二、对核糖体的保护性，由TetM、TetO基因介导保护的核糖体免受多西环素及米诺环素等四环素类的攻击。

另外研究表明[13]AB对替加环素耐药的主要原因可能与AdeABC外排泵基因的过度表达有关。

体外实验表明[15]，替加环素对AB的抗菌活性大于亚胺培南，对亚胺培南耐药的AB治疗有效，但缺乏临床样本分析。

1.5 对糖肽类抗菌药物的耐药机制目前使用粘菌素和多粘菌素治疗AB正被越来越重视，甚至有学者认为是治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的“最后一道防线”。