第十章 基于化学基因组学的药物设计
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上世纪中叶，科学家通过实验证明DNA 是遗传物质；随后DNA双螺旋结构、中心法 则等一系列研究成果的提出，遗传信息的携 带者——基因——成为人类生命科学研究的 重点。
而人类基因组计划的顺利完成，使人类 第一次在分子水平上全面认识了自己，从此 开始了后基因组时代。
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化学
生命 科学
本章将从化学信息学入手，重点对研究“从基 因到药物”转变的化学基因组学技术进行论述。
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内容提要
第一节 化学信息学 第二节 生物信息学 第三节 化学基因组学与药物设计
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第一节 化学信息学
一、化学信息学的基本定义 二、化学数据的分析和化学数据库的创建 三、先导化合物的发现与结构优化 四、类药先导物的筛选与ADMET
➢化学信息学 利用计算机及其网络技术：
✓对化学信息进行表述、管理、分析、模拟和 传播；
✓实现化学信息的提取、转化与共享； ✓揭示化学信息的内在实质与内在联系的学科。
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➢ 经历了多年的发展，化学信息学已经取得 了巨大的成就:
✓ 为化学家们提供了许多必备的工具(化学数 据库、化学制图软件)；
✓ 从传统的研究领域(合成设计、结构解析、 定量构效关系的研究)，逐步扩展到一些新 的领域，(虚拟组合化学、虚拟筛选、 ADMET、全新药物设计) 。
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*ELSEVIER数据库(http:)中 与药物化学或合成有关的杂志 ✓ Bioorganic & Medicinal chemistry ✓ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ✓ European Journal of Medicinal Chemistry ✓ Tetrahedron ✓ Tetrahedron Letters ✓ Tetrahedron: Asymmetry
化学数据的使用和管理以及计算机在化学 计算中的应用与在化学中引进信息概念的 早期研究是密不可分的。
Gerg Paris认为：化学信息学是一个一般 的术语，它包括化学信息的设计、建立、 组织、管理、检索、分析、判别、可视化 及使用。
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➢关于化学信息学的定义及研究领域，目前 国内外的学者尚存在争议。
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*John Wiley (http:)数据 库中与与药物化学或合成有关的杂志 ✓ Angewandte Chemie International Edition ✓ European Journal of Organic Chemistry
*RSC () 数据库中与与药物化学或 合成有关的杂志 ✓ Chemical Communication ✓ Green Chemistry ✓ New Journal of Chemistry ✓ Organic & Biomolecular Chemistry
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➢ 化学计量学 运用数学、统计学、计算机技 术以及其他相关学科的理论与方法，优化 化学量测过程，并从化学量测数据中最大 限度的提取有用的化学信息。
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QSAR quantitative structure-activity relationships ➢ 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，
以数学和统计学手段定量研究有机小分子 与生物大分子相互作用、有机小分子在生 物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等 生理相关性质的方法。
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➢ 计算化学是应化学数据定量分析的需要而 产生的，它为化学信息学提供数据计算和 信息解析工具。
➢ 一般而言，计算化学需要满足两个基本要 求： ①准确求解问题； ②快速求解问题。
ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性
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二、化学数据的分析和化学数据库的创建
2.1 化学数据的分析 ➢ 化学信息学是为解决化学领域中大量数据
处理和信息提取任务而结合其他相关学科 所形成的一门新兴学科。 ➢ 这门新兴学科是在化学计量学和计算化学 的基础上演化和发展起来的，并吸收和融 合了许多学科的精华。
➢ 世界上许多著名的公司都建立了化学信息 系统和化学数据库。中国科学院化学部也 建有专门的化学数据库。
➢ 近年来，我国也非常重视中药数据库的建 立和完善，并取得了初步的成果。
15➢ 数据库 a. 分子计划（美国国家健康研究院） b. 小分子生物活性数据库（哈佛大学） c. 蛋白质结构信息集成检索数据库 d. 药物数据库、药物与天然产物数据库（中
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2.2 化学数据库的创建 ➢ 化学信息可分为与Fra bibliotek媒有关的信息及与物
质有关的信息。 ➢ 化学信息的形式包括：文字、符号、数字、
形貌、图形及表格等。这些化学信息最主 要的组织、管理形式是形成数据库。 ➢ 化学数据库的创建包括化学信息的创建、 存储和展示。
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➢ 随着人类进入后基因组时代，化学信息学 得到了飞速的发展，各种化学信息数据库 的创建也有很大发展。
科院上海有机所） e. 世界药物索引
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f. 致癌性数据库 g. 化合物结构数据库 h. 化学反应数据库 i. 毒性化合物数据库（中科院上海有机所） j. 中药化学数据库（中科院过程工程研究所）
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*ACS数据库(http:)中与药物化学或合成 有关的杂志 ✓ Journal of American Chemistry Society ✓ Journal of Medicinal Chemistry ✓ Journal of Organic Chemistry ✓ Organic Letters ✓ Organic Process Research & Development ✓ Journal of Natural Products
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化学信息学是化学科学的一门新的、交叉 领域的分支学科，它的产生与发展是基于 化学信息量指数般增长，特别是组合化学 及高通量筛选的迅速发展。
化学信息学的产生与发展是与药物研究与 开发息息相关的，但它的应用却覆盖了化 学学科的各个领域。对化学信息学的研究 也成为热门方向之一。
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一、化学信息学的基本定义