檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪［19］谢庆祥，林福地，韩聪祥，等．HPV16/18在膀胱癌中表达及其与bFGFcyclinD1和cyclinE的相关关系［J］．肿瘤防治杂志，2003，10（2）：154-156．［20］高保华，刘中国，王云，等．人乳头瘤病毒16/18型与膀胱癌相关性研究［J］．泰山医学院学报，1998，19（2）：124-126．［21］ChetsangaC，MalmstrmPU，GyllenstenU，etal．Lowincidenceofhumanpapillomavirustype16DNAinbladdertumordetectedbythepolymerasechainreaction［J］．Cancer，1992，69（5）：1208-1211．［22］DeVilliersEM，SchneiderA，GrossG，etal．AnalysisofbenignandmalignanturogenitaltumorsforhumanpapillomavirusinfectionbylabellingcellularDNA［J］．MedMicrobiolImmunol，1986，174（6）：281-286．［23］LaiCH，HsuehS，LinCY，etal．Humanpapillomavirusinbenignandmalignantovarianandendometrialtissues［J］．IntJGynecolPathol，1992，11（3）：210-215．［24］丁守怡，吴荣，赵文翠，等．女阴及子宫肌瘤人乳头瘤病毒16/18感染的检测［J］．青岛大学医学院学报，2000，36（3）：183-184．［25］FujitaM，ShroyerKR，MarkhamNE，etal．Associationofhumanpapillomaviruswithmalignantandpremalignantlesionsoftheuter-ineendometrium［J］．HumPathol，1995，26（6）：650-658．收稿日期：2011-09-26修回日期：2012-01-06编辑：潘雪
颅内肿瘤瘤周水肿相关研究进展陈世超1，2△（综述），孙伟建2※
（审校）
（1．军医进修学院＆解放军总医院，北京100853；2．军事医学科学院附属医院神经外科，北京100071）中图分类号：R44-48；R6文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）10-1483-04
摘要：颅内肿瘤瘤周水肿指脑肿瘤周围脑实质内水分的异常增多。瘤周水肿的发生机制复杂，国内外学者研究认为可能与水通道蛋白4、血管内皮生长因子受体表达等因素有关；瘤周水肿的诊断已经从CT、MRI发展到DWI、CTP、MTP，甚至可用1H-MRS通过瘤周水肿来判断肿瘤的性质；瘤周水肿除传统的脱水治疗外，水通道蛋白4激动剂或拮抗剂，血管内皮生长因子受体拮抗剂也有很好的治疗潜力。关键词：颅内肿瘤；瘤周水肿；血管内皮生长因子；水通道蛋白4；影像学；治疗
ResearchProgressofPeritumoralEdemainIntracranialTumorCHENShi-chao1，2，SUNWei-jian2．（1．MilitaryPostgraduateMedicalSchool＆PLAGeneralHospital，Beijing100853，China；2．DepartmentofNeurosurgery，AffiliatedHospitalofAcademyofMilitaryMedicalSciences，Beijing100071，China）Abstract：Intracranialtumorsperitumoraledemareferstotheabnormalincreaseofmoistureinthesur-roundingbrainparenchymaofthebraintumor，theformationmechanismofwhichiscomplex，andthedomes-ticandforeignscholarsbelieveitmayberelatedtotheexpressionofAQP-4，VEGFreceptorandotherfac-tors；thediagnosticmethodsofperitumoralbrainedemahavedevelopedfromCT，MRItoDWI，CTP，MTP，e-ven1H-MRI，whichcanidentifythenatureofthetumorbyperitumoraledema；inadditiontothetraditionaldehydrationtreatmentofperitumoraledema，AQP-4angonistorantagonists，VEGFreceptorantagonistsalsohavegoodtherapeuticpotential．Keywords：Intracranialtumors；Peritumoraledema；VEGF；AQP-4；Imaging；Treatment
颅内肿瘤是中枢神经系统的常见疾病，而其常伴有不同程度的瘤周水肿，肿瘤的不断增大和瘤周水肿的形成将造成严重的颅内压增高，严重者形成脑疝，危及患者生命。在这个过程中瘤周水肿加剧了患者病情，所以关于瘤周水肿的研究一直是国内外的热点。现就瘤周水肿的临床表现、形成机制、影像学特征和治疗等新进展进行综述。1颅内肿瘤和瘤周水肿的关系
瘤周水肿是中枢神经系统肿瘤常见的并发症。瘤周水肿的发生率国内外报道的基本观点是：幕上肿瘤瘤周水肿发生率高于幕下，且幕上瘤周水肿一般发生在瘤周白质区域。脑膜瘤瘤周水肿发生率在国外报道为2%～92%［1-2］，胶质瘤瘤周水肿发生率与
肿瘤级别有很大关系，高级别胶质瘤瘤周水肿的发生率在80%以上，低级别胶质瘤瘤周水肿的发生率相对较低（40%～60%）［3］。脑转移瘤在CT和磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）上的典型特为“小瘤体，大水肿”，在临床中有瘤周无水肿的转移瘤，有文献报道其发生率占脑转移瘤的3%～10%［4］。Salpietro等［5］研究证实了肿瘤的侵袭性与瘤周水肿的关系。放射治疗后颅内肿瘤瘤周水肿发生率高达90%。Simis等［1］研究发现，伴发轻度瘤周水肿的脑膜瘤术后复发率明显低于伴发中、重度瘤周水肿的脑膜瘤。Mantle等［6］提出与瘤周水肿相关的肿瘤复发率计算公式，瘤周水肿的轻重与肿瘤复发也存在一定的关系。2颅内肿瘤瘤周水肿发生机制2．1血管内皮生长因子与颅内肿瘤瘤周水肿的关系血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）表达增多是瘤周水肿产生的主要因素。VEGF是一种由两个不同亚单位构成的分泌型糖蛋白，以旁分泌的方式选择性作用于血管内皮细胞上VEGF受体，致使新生微血管形成，通透性改变，导致血脑屏障破坏，使水、电解质、血浆蛋白等渗出增多，形成水肿液，由于其存在于肿瘤周围白质间隙，随着渗透梯度的增加，不断向周围间隙扩散，最终导致严重的瘤周水肿，造成周围结构受压，甚至脑疝。在脑膜瘤［7-8］、胶质瘤［9］中VEGF和VEGF受体的表达研究已得到确定。Sakuma等［10］证明了VEGF-A和脑膜瘤瘤周水肿、组织学分级有直接关系，还进一步地确定VEGF-A高表达的脑膜瘤中存在相关mRNA的上调。Yao等［11］，验证了星形细胞瘤中VEGF及其
受体的表达，并通过统计分析得出VEGF及其受体
·3841·医学综述2012年5月第18卷第10期MedicalRecapitulate，May．2012，Vol．18，No．10表达随肿瘤的恶性度增高而增加，并与肿瘤血管分布以及瘤周水肿关系密切。Struger等［12］对22例存在瘤周水肿的脑转移瘤组织进行免疫组织化学研究显示，21例存在VEGF染色阳性，与瘤周水肿呈显著相关。另有研究表明糖皮质激素可抑制VEGF表达，从而治疗脑水肿［13］，综合看颅内肿瘤的VEGF表达与瘤周水肿的产生有强相关性。2．2水通道蛋白4与颅内肿瘤瘤周水肿的关系水通道蛋白（aquaporin，AQP）［14］是一类负责转运水分子的高度选择性膜通道蛋白家族，其中AQP-4在脑内表达最高，AQP-4基本结构为四聚体，存在于细胞膜上，与水通道的开闭有密切的关系，属双向水通道蛋白，主要分布于星形胶质细胞终足、室管膜、脉络膜等组织上。Warth等［15-16］研究发现，在高级别的星形细胞瘤中有AQP-4的表达上调和重新分布，认为其与瘤周水肿的形成有密切的关系。同时于2007年对189例WHO分级1～4级的星形细胞瘤进行研究再次证明了以上观点，发现AQP-4在毛细胞星形细胞瘤1级和星形细胞瘤4级中分布明显高于星形细胞瘤2级，得出AQP-4在毛细胞星形细胞瘤中存在高度表达，并认为AQP-4表达量可作为星形细胞瘤2～4级进展的标志。Taniguchi等［17］观察到AQP-4的表达随缺血后水肿变化相一致，有上调和下调，提示AQP-4既可促进脑水肿的发生也可促进脑水肿的消散。谭齐家等［18］在73例胶质瘤和15例脑转移瘤的研究中证实了胶质瘤和转移瘤中AQP-4的表达，而且参与瘤周水肿的形成。国内一些学者［19］研究结果还发现转移瘤组织内没有AQP-4的表达，而距离转移瘤越近的脑组织区域AQP-4的表达越多，推测AQP-4在脑转移瘤瘤周水肿形成过程中发挥着重要的作用。综上推测，AQP-4参与形成瘤周水肿的过程是：颅内肿瘤对周围组织产生压迫和自身分泌的毒性物质，使周围组织发生缺血、缺氧微循环障碍，导致细胞代谢紊乱，产生细胞毒性水肿，同时周围组织内AQP-4表达增多，水通道增多，组织液进入细胞内，继续加重细胞毒性水肿。伴随着水肿的加重出现血脑屏障的破坏，继而形成血管源性水肿，这时周围组织内AQP-4的表达开始下调，水通道减少，导致周围组织间隙内水肿液无法及时排除，水肿状态持续，最终形成严重的瘤周水肿。有研究表明［20］，甘露醇不但能高渗性脱水还能上调AQP-4的表达，使血管源性脑水肿的程度减轻。3物理因素在颅内肿瘤瘤周水肿中的作用颅内肿瘤对血脑屏障是否破坏及破坏程度，虽然有较多报道，但目前结果仍不趋于一致。焦宝华等［21］对68例胶质瘤和转移瘤的研究中发现，在血脑屏障超微结构上，高级别星形细胞瘤破坏较低级别破坏明显；转移瘤血脑屏障破坏比胶质瘤破坏更明显。因为转移瘤为血道转移，对血脑屏障的破坏较严重，同时转移灶本身也未形成完整的血脑屏障。研究还认为星形细胞瘤、转移瘤的瘤周水肿形成可能是由于神经胶质酸性蛋白和闭锁小带蛋白的表达下降引起血脑屏障破坏造成的。其他研究还发现雌激素受体和黄体酮受体的增加也是脑膜瘤产生瘤周水肿的相关因素。4颅内肿瘤瘤周水肿的临床表现和影像学