单位代码： 007分类号： R9延安大学西安创新学院本科毕业论文设计题目：脂质体药物的研究进展专业名称：制药工程学生姓名：学生学号：指导教师：毕业时间：二零一三年六月脂质体药物的研究进展摘要：20世纪60年代末Rahman等人首次将脂质体作为药物载体应用，脂质体作为一种新型的药物载体，可以提高药物的治疗指数，降低药物毒性和减少药物副作用等优点，因此脂质体作为药物载体的研究越来越受到重视。

近年来，脂质体作为一种新的药物剂型，在临床治疗中有着广泛的应用前景，但目前还存在一些问题如包封率低、不易贮存等问题。

本文就脂质体药物的分类，制备方法，临床应用及其发展现状进行综述。

关键词：脂质；制备方法；临床应用The research progress of liposome drugAbstract: Rahman et al, will be apply liposome as a medicine carrie at first in the late 1960s. As a new drug carrier,Liposome can improve the therapeutic index of drugs, reduce drug toxicity and drug side effects, etc. Therefore, more attention paid to the study of liposome as drug carrier. Rcently,liposome as a new drug formulation, which has a broad application prospects in the clinical treatment. But so far, there are still some problems such as low coating rate, storage inconvenient and so on. This paper is summarized, including drug classification preparation method, clinical application and its development status.Key words: liposome; preparation; clinical application目录1 引言 (1)2 脂质体药物的分类与作用特点 (1)2.1 脂质体的分类 (1)2.2 脂质体的作用特点 (2)2.2.1 良好的制剂性质 (2)2.2.2 载药靶向运行 (2)2.2.3 长效作用 (2)2.2.4 减低药物毒性 (2)2.2.5 提高药物稳定性 (2)3 脂质体药物的制备方法 (3)3.1 注入法 (3)3.2 薄膜分散法 (3)3.3 超声波分散法 (3)3.4 反相蒸发法 (3)4 脂质体作为药物载体的临床应用 (3)4.1 抗肿瘤药物载体 (4)4.1.1 阿霉素脂质体 (4)4.1.2 顺铂脂质体 (4)4.2 抗寄生虫药物载体 (4)4.3 抗菌药物载体 (5)4.3.1 庆大霉素脂质体 (5)4.3.2 两性霉素B脂质体 (5)4.4 激素类药物载体 (6)4.5 抗病毒药物的载体 (6)4.6 作为生物活性物质的载体 (6)5 脂质体药物在应用中存在的问题及解决方法 (6)6 脂质体研究方向与展望 (7)参考文献 (9)谢辞 (10)1引言脂质体又称类脂小球，是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间而制成的微型球状载体制剂，是一种类似微型胶囊的新剂型。

脂质体作为各类治疗药物的人工膜和赋形剂，可用于转基因或制备药物。

也可利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部，进而发挥药效。

近年来，脂质体作为一种新的药物剂型，广泛应用于抗癌抗菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫药物、激素类药物等。

此外，我国也有将中药的单一成分包装于脂质体内的报道（如黄芪多糖）[1]。

脂质体对肝、肾、脾、网状内皮系统具有靶向性和淋巴定向性，可用于肝、脾等疾病的防治。

它的缓释作用可使药物缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间。

脂质体还可降低药物毒性和提高药物稳定性，如两性霉素B脂质体可降低心脏毒副作用，胰岛素脂质体、疫苗等可提高主药的稳定性。

因此，脂质体以其独特的优势成为医药人员研究的重点。

2 脂质体药物的分类与作用特点脂质体的分类方法繁多，下面就叙述几种较常见的分类方法。

2.1 脂质体的分类脂质体按照所包含脂质双分子层的层数不同，分为单室脂质体和多室脂质体。

单室脂质体含有单层双分子层，其中小单室脂质（SUV）粒径约0.02~0.08um。

大单室脂质体（LUV）为单层大泡囊，粒径约0.1~1um；多室脂质体（MIV）为多层双分子层的泡囊，粒径约1~5um。

按照电荷分为：中性脂质体，负电荷脂质体，正电荷脂质体。

按照性能分为：一般脂质体，特殊功效脂质体。

2.2 脂质体的作用特点2.2.1 良好的制剂性质脂质体制备工艺相对简单，可以同时包裹脂溶性药物和水溶性药物；制备脂质体所用到的脂材毒性小，生物相溶性好，没有免疫反应。

2.2.2 载药靶向运行脂质体区别于其它普通制剂的一个重要特点是其具有靶向性。

脂质体进入体内后，主要被网状内皮系统吞噬，从而使所携带的药物在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。

脂质体的靶向性有四种类型：被动（天然）靶向性，主动靶向性，隔室靶向性，物理靶向性。

被动靶向性是脂质体进入人体后的自然分布，即静注体内的脂质体主要定位于肝、脾、骨髓、血液中的巨噬细胞等。

脂质体的这种特征被广泛应用于肝肿瘤等的治疗和防止淋巴系统肿瘤等的扩散和转移。

主动靶向性是在脂质体上连接某种识别分子，即所谓的配体。

通过配体分子特异性专一地与靶细胞表面的相应分子作用，使得脂质体在靶区域释药。

常见的配体有：糖、植物血凝素、肽类激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。

隔室靶向性是指脂质体通过不同的给药方式进入体内后，可以对不同部位具有靶向性，可以通过各种给药方式进入体内不同的隔室位置产生靶向性。

物理靶向性是在脂质体的设计中，应用某种物理因素的改变，例如用药局部的pH、病变部位的温度等的改变而明显改变脂质体膜的通透性，引起脂质体选择性地在该部位释放药物，从而达到靶向给药的目的。

2.2.3 长效作用药物包裹于脂质体内，可降低在组织中扩散而缓慢向血液中释放药物，从而延长药物作用时间。

2.2.4 减低药物毒性脂质体能选择性地分布于某些组织和器官，增加药物对淋巴系统的定向性，提高药物在靶部位的治疗浓度。

尤其对抗癌药物，能使之选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞，对正常组织、细胞毒性明显降低或无损害作用。

2.2.5 提高药物稳定性将一些不稳定的、易氧化的药物制成脂质体之后，由于药物包封在脂质体中，受到类脂双分子层膜的保护，可以显著提高其稳定性。

同时在进入体内之后，由于脂质体膜的保护，药物可以免受机体酶系统和免疫系统的降解。

3 脂质体药物的制备方法脂质体常用的制备方法包括：注入法、薄膜分散法、超声波分散法、反相蒸发法。

3.1 注入法注入法是将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂（多用乙醚）中，然后在磁力搅拌条件下将此药液用注射器缓缓注入加热至50℃的磷酸盐缓冲液中，加完后不断搅拌至乙醚除尽，即制得脂质体。

3.2 薄膜分散法薄膜分散法是将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿或其它有机溶剂中，然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成一薄膜，然后将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌即得脂质体。

薄膜分散法是脂质体制备方法中最原始，但也是至今为止最基本和应用最广泛的方法。

3.3 超声波分散法水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂与胆固醇及脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残留液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。

本法制备的大多为单室脂质体，如维生素E脂质体、氟脲嘧啶脂质体等。

3.4 反相蒸发法反相蒸发法是将磷脂等膜材溶于有机溶剂中，短时超声振荡，直至形成稳定的W/O乳液，然后减压蒸发除掉有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转蒸发使器壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，除去未包入的药物，即得大单层脂质体。

此法可包裹较大的水容积，一般适用于包封水溶性药物、大分子生物活性物质等[2]。

4 脂质体作为药物载体的临床应用脂质体由于其良好的靶向作用及可延长药物在体内的作用时间，提高药物稳定性，减低药物毒性等优良特点被作为药物载体广泛应用于临床。

4.1 抗肿瘤药物载体由于脂质体对淋巴系统的定向性和对癌细胞的亲和性，改变了药物在组织中的分布，使药物选择性的杀死癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，从而提高疗效，减少剂量，降低毒性，减轻变态反应和免疫反应。

研究表明脂质体猪苓多糖能显著减少黑色素瘤肝转移癌生成作用而空白脂质体和游离态猪苓多糖则无明显作用[3]。

我国对抗癌药物脂质体的研究较多, 主要有: 阿霉素脂质体、顺铂脂质体、依托泊甙脂质体、人参皂苷脂质体、卡氮芥脂质体、多柔比星脂质体及人红细胞膜脂三尖杉脂碱脂质体。

目前研制出的脂质体药物有很多，下面就以临床上最常见的阿霉素脂质体和顺铂脂质体为例来叙述。

4.1.1 阿霉素脂质体阿霉素脂质体是世界上第一个抗癌药物脂质体，是目前研究最多的抗肿瘤药物脂质体制剂。

主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病毒（HIV）引起的难以医治的卡巴氏肉瘤。

传统的阿霉素制剂能有效地对抗多种类型的肿瘤，但是它的疗效受不良反应的限制，包括严重的心脏毒性、口腔炎、骨髓抑制、粘膜炎、脱发和恶心呕吐等。

阿霉素脂质体明显增加药物在固体癌增长部位、感染及炎症等病变部位的药物聚集量而降低了心脏等敏感部位对阿霉素的摄取, 从而增加药物的抗癌效果, 能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶心呕吐等不良反应的发生。

Eric等[4]研究了阿霉素脂质体的心脏毒性、肾毒性和抑癌活性。

实验证明，脂质体包裹的阿霉素比游离药物的毒性降低50％～70％，在抑癌活性上脂质体剂型比游离药物高得多，多次治疗可延长荷瘤动物的存活时间[5]。

4.1.2 顺铂脂质体顺铂虽然有诸多毒副作用，但其疗效比较确切，抗癌谱广，价格相对低廉，目前使用量较大。

顺铂由于其低水溶性而较难有效地包封于脂质体中，且其亲脂性低，脂质体的稳定性差。

现有专利技术采用内、外两层脂质层，且内外层脂质层均以亲水性聚合物包裹，从而提高了顺铂的包封率及稳定性[6]。

成功开发其脂质体制剂，既可提高其疗效，又可降低其毒副作用，使顺铂得到更广泛的应用，具有广阔的市场前景。