药物和化学制剂
相关疾病 胰岛素受体异常 遗传性综合症 其他
例如： 胰腺切除术，血色素沉着，胰腺囊性
纤维化，慢性胰腺炎肢端肥大症，胰 高血糖素瘤
某些抗高血压药，噻嗪类利尿剂，糖 皮质激素，含雌激素药物，神经激动 剂，儿茶酚胺，戊烷脒
例如： 黑棘皮病 高脂血症，肌营养不良，亨廷顿舞蹈病 营养不良
糖尿病分类
胰岛素
糖尿病
需胰岛素 需要胰岛素
控制血糖
生存
1型糖尿病 自身免疫 特发性
2型糖尿病* 胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少
其他特殊类型*
妊娠糖尿病*
*在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活 WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）
诊断标准（WHO1999年诊断标准）
1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 ≥11.1mmol/L (200mg/dl) 或
2型糖尿病的发病机制
基因变异
胰岛素受体 (靶细胞)
GLUT2,4 (肝、脂肪、肌肉）
IRSS等 （受体后信号转导）
胰岛素抵 抗 高血糖
β细胞代偿性增
干预
高
NGT IGT β细胞功能衰
环境因素 （高热量饮食、体力活动减少
等）
糖尿病
胰岛素抵抗与分泌缺陷
胰岛素 敏感性
30% 50% 70% 100%
胰岛素 分泌
妊娠DM
在妊娠期间出现或 第一次被诊断的DM
和IGT
如何判定糖尿病的类型
西太区2型糖尿病治疗指南，1999年
1型糖尿病 或 2型糖尿病
Yes
1型糖尿病
No
2型糖尿病
发病年龄<30岁 发病急 中到重的症状 明显的体重下降 瘦
酮尿或酮症酸中毒 C-#43;) IA-2(+)]
>7.5 >140/90
M27 F26 6.0 <0.9 2.2 >4.0
这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内
2型糖尿病治疗的进展
血糖目标控制进一步改进
个体化达标. 老年人的特殊性
HbA1c < 6.5 %, < 7.5 % 联合用药的必要性 多重危险因素控制的意义 强调2型糖尿病是冠心病的等危征
TNF-a:
由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用 丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、 TK活性，与INS作用相反，诱发IR:
脂肪细胞分化
INS刺激葡萄糖转运
GLUT-4和PPAR表达
PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活 性及INS敏感性
胰岛素第一时相分泌的临床意义
（细胞膜上的胰岛素等待释放）
胰岛素受体底物 (IRS) Insulin Receptor Substrates
IRS-1的发现、分离、鉴定为胰岛素作用机制受体后过程 的重大突破
IRS-1被称为 " 船坞蛋白 " (Docking protein)其中有20～22
个酪氨酸磷酸化位点 这些位点可为细胞内含SH2区段蛋白质的结合部位 IRS-1被胰岛素受体酪氨酸激酶激活后，有8个以上的酪氨 酸被磷酸化，这些酪氨酸都处在下面的基序中：YMXM (Y酪氨酸，M甲硫氨酸，X任何氨基酸，) 两个M的存在有 利于Y被胰岛素受体磷酸化
50% 70% -100%
150% 100%
2型 糖尿病
糖耐量低减
血糖代谢 受损
正常糖代谢
大血管病变
50% 40% 10%
2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C 的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年 编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）
胰岛素信号转导 (Signal transduction)
胰岛素生物学效应通过信号转导而实现 分为以下几个层次
胰岛素受体 (IR) 胰岛素受体底物 (IRS) 含SH2区段蛋白质的连接 级联反应 生物学效应
可大致
胰岛素的信号传递途径
PI-3’-激酶途径（磷脂酰肌醇-3’-激酶） MAPK途径（丝裂原活化的蛋白激酶） GPI-PLC 途径（糖基化-磷脂酰肌醇-特异性磷 脂酶C ）
磺脲类药物
瑞格列奈 (36 kD)
那格列奈
Kir 6.2
去极化
磺脲类药物受体
磺脲类药物受体
ATP 格列美脲（65 kD）
格列本脲（140 kD）
双胍类降糖药
双胍类降糖药物的作用机制： 二甲双胍改善胰岛素抵抗和低血糖主要通过四 个机制：
减少肝脏葡萄糖输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄 糖的氧化 增加小肠葡萄糖转换 越来越多的研究还证实，二甲双胍能减少肝糖分解 和糖酵解，减少肝脏胰岛素抵抗
>88cm(女性)
*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998
治疗程序
肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序
饮食 运动 体重控制
失败 加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂
失败 合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物
失败 加用或改用胰岛素
治疗程序
非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序
饮食 运动 体重控制
失败
加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物
失败
对对于于有有代代谢谢综综合合征征的的患患者 应者该应尽该早尽使早用使双用胍双类胍/格类列/ 酮格类列酮类
空腹： 非空腹：
良好
4.4 - 6.1 4.4 - 8.0
<6.5 <130/80
M<25 F<24 <4.5 >1.1 <1.5 <2.50
一般
7.0 10.0 6.5-7.5 >130/80<140/90 M<27 F<26 4.5 1.1-0.9 <2.2 2.5-4.0
不良
>7.0 >10.0
2 型糖尿病的治疗新进展
北京煤炭总医院内分泌科 李洪梅
糖尿病分类
临床分型
1型DM
2型DM
特点
B-细胞被破坏——胰岛素绝对缺乏 自身免疫 特发性 发病快——酮症、酸中毒起病 发病慢——缓慢进展
胰岛素抵抗，胰岛素分泌缺陷
妊娠糖尿病
妊娠期间出现或
第一次被诊断的糖尿病
和
IGT
其他类型糖尿病
继发于： 胰腺疾病 内分泌疾病
2型糖尿病合理治疗方法
100
OGTT时平均 80
胰岛素水平 60
(mU/l)
40
20 空腹血糖 (mg/dl) 0
80
120
160
200
病人教育
饮食控制
锻炼
二甲双胍 噻唑烷二酮
磺脲类
胰岛素
Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000
2型糖尿病治疗策略
非药物措施不能控 制
60
40
20
0
-12 -10 -8 -6 -4 -2
0
2
4 诊断后6 年数
Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258
2型糖尿病的病理生理
“β细胞的衰竭”
正常
2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）
胰岛素：葡萄糖比率
胰岛素缺乏
2 型糖尿病自然病程
胞浆内含SH2区段的蛋白质
SH2约含100个氨基酸，其序列与可引发肉瘤(sarcoma)的病 毒癌基因的特定区段呈同源性( homology )，SH即为上述二 词的缩写 SH2以一特定的氨基酸序列与IRS-1上磷酸化酪氨酸相结合 含SH2的蛋白与IRS-1相结合具有以下意义 如其为酶，则被激活，例如PI-3K 如SH2蛋白不是酶，则起一种适配蛋白(Adaptor protein)的 作用，与另一信号蛋白相互作用后可将信号传递下去
血浆 葡萄糖 水平
126 mg/dL
相应的 细胞 功能
餐后血糖
空腹血糖
胰岛素抵抗 胰岛素分泌
患糖尿病的年数
Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.
2型糖尿病合理药物治疗
口服降糖药物分类
胰岛素促泌剂：SU及苯甲酸类衍生物（瑞格列奈） 胰岛素分泌模式调节剂：那格列奈（唐力） 增加葡萄糖利用、减少肝糖输出的药物：二甲双胍 α－葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖 胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮 口服胰岛素 糖异生抑制剂 胰高血糖素拮抗剂 肾上腺素能受体阻滞剂 醛糖还原酶抑制剂 其他
2. 清晨空腹血浆葡萄糖水平 ≥7.0mmol/L(126mg/dl) 或
3. OGTT试验中，2小时血浆葡萄糖水平 ≥11.1mmol/L(200mg/dl) 或
2型糖尿病致病机理之一
胰岛素(效应)抵抗
肌、脂组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖减弱，抑制肝输出糖减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响 存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、 应激等
副作用： Troglitazone肝损害 体重增加，水肿，贫血
优点：不产生低血糖 可与各类抗糖尿病药合用
噻唑烷二酮类药物
胰岛素增敏剂，促进胰岛素介导的葡萄糖利用 减轻胰岛素抵抗，降糖同时血脂、血压可有不 同程度的改善 单独和/或联合用药